監修

  • 谷口 浩也先生

    愛知県がんセンター中央病院
    薬物療法部 医長

  • 加藤 健先生

    国立がん研究センター中央病院
    消化管内科 医長

  • 山﨑 健太郎先生

    静岡県立静岡がんセンター
    消化器内科 医長

  • 上野 誠先生

    神奈川県立がんセンター
    消化器内科 医長

レポーター (50音順)

  • 伊澤 直樹先生

    聖マリアンナ医科大学
    臨床腫瘍学

  • 大北 仁裕先生

    香川大学医学部
    腫瘍内科

  • 小林 智先生

    神奈川県立がんセンター
    消化器内科

  • 佐藤 雄哉先生

    国立がん研究センター中央病院
    臨床研究支援部門

  • 高橋 直樹先生

    埼玉県立がんセンター
    消化器内科

  • 寺島 健志先生

    金沢大学
    先進予防医学研究センター

  • 古田 光寛先生

    静岡がんセンター
    消化器内科

  • 堀田 洋介先生

    埼玉医科大学国際医療センター
    消化器腫瘍科

2018年6月1日~5日に米国シカゴで開催された、米国臨床腫瘍学会年次集会(2017 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology®)より、大腸癌や胃癌などの消化器癌の注目演題のレポートをお届けします。臨床研究の第一線で活躍するドクターにより執筆、監修されたレポートを楽しみにしてください。

演題レポート

Non-Colorectal Cancer

Oral Abstract #4004
膵癌

進行膵神経内分泌腫瘍(pNET)に対するTemozolomide療法とTemozolomide+Capecitabine療法の無作為化第II相比較試験(E2211試験)

A randomized phase II study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2211)

Pamela L. Kunz, et al.

監修コメント

上野 誠先生

神奈川県立がんセンター
消化器内科 医長

 低~中Gradeの膵神経内分泌腫瘍におけるTemozolomideとCapecitabineの併用療法が報告された。両者は、MGMT(O6-methyl guanine methyl transferase)欠損の機序により相乗的な効果が期待された。膵神経内分泌腫瘍は予後が長いことから、無増悪生存(PFS)期間を主要評価項目として比較試験が行われることが多く、本試験も同様である。第II相試験ではあるものの、PFS期間、全生存(OS)期間ともに有意な延長を認め、TemozolomideとCapecitabineの併用療法の有用性が示された。
 本来は第III相試験による比較やStreptozocin併用療法との比較も注目されるが、稀少癌であることから現実には難しい。
 Temozolomideは海外のガイドラインにも記載され、膵神経内分泌腫瘍の重要な治療選択肢であるが、本邦での保険承認はない。いわゆるドラッグラグの典型であり、関連学会からの公知申請も検討されている。本試験の結果が、国内開発、保険承認に向けて、追い風となることを期待したい。膵神経内分泌腫瘍については、本治療だけでなく、現在、国内でペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)の治験も進行中である。稀少癌として新規治療開発の難しい領域であるが、早期に治療選択肢が増えることを望む。

(コメント・監修:神奈川県立がんセンター 消化器内科 医長 上野 誠)

TemozolomideとCapecitabineの併用投与による相乗効果を期待

 Temozolomideはアルキル化剤の1つであり、以前より神経内分泌腫瘍に対する有効性が報告されていた。Temozolomideの治療効果予測因子としてMGMT(O6-methyl guanine methyl transferase)欠損が挙げられるが、CapecitabineはMGMT欠損を起こすため、TemozolomideとCapecitabineの併用投与は相乗効果が期待できると考えられてきた。過去の後ろ向き研究もしくは小規模前向き試験において、この併用療法は36~70%と高い奏効率(ORR)が報告されており、Temozolomide単独投与とTemozolomideとCapecitabineの併用投与を比較する無作為化試験が行われた。

Temozolomide療法とTemozolomide+Capecitabine療法を比較した第II相試験

 E2211試験は、切除不能または遠隔転移を有する、過去12ヵ月間に進行が確認されたWHO基準PS(performance status) Grade 1/2の膵神経内分泌腫瘍患者を対象とし、Temozolomide療法群(200mg/m2、day 1~5、28日毎、13サイクルまで)と、Temozolomide+Capecitabine療法群[(Temozolomide 200mg/m2、day 10–14)+Capecitabine 750mg/m2、1日2回、day 1–14、28日毎、13サイクルまで)]に1:1で割り付けられた。Everolimus、Sunitinib投与とOctreotideの同時併用は許容したが、Temozolomide、Capecitabine、Dacarbazine(DTIC)、Fluorouracil(5-FU)の投与歴がある患者は除外された。
 主要評価項目は、無増悪生存(PFS)期間、副次評価項目は、奏効率(ORR)、全生存(OS)期間、安全性とされた。Temozolomide療法群とTemozolomide+Capecitabine療法群における各PFSの中央値を9ヵ月、14ヵ月と仮定し[ハザード比(HR)=0.64に相当]、両側α=0.20、検出力81%として、必要症例数は144例と算出された。PFSのイベントが80例観察された時点で中間解析が予定され、今回はその結果の発表である。

Temozolomide+Capecitabine療法が有意にPFSを延長

 2013年8月から2016年3月までに144例が登録され、72例ずつ割り付けられた。患者背景はTemozolomide療法群/Temozolomide+Capecitabine療法群においてそれぞれ、年齢中央値59.5歳/62.5歳、WHO基準PS Grade 1 45.1%/68.1%に有意差を認めた(p=0.013)。層別因子であったEverolimusまたはSunitinibの投与歴、ならびにSomatostatinの同時併用の有無には差を認めなかった。
 観察期間中央値29ヵ月において、主要評価項目であるPFSの中央値はTemozolomide療法群14.4ヵ月、Temozolomide+Capecitabine療法群22.7ヵ月、HR=0.58(95% CI: 0.36–0.93、p=0.023)であった()。前述したように組織Gradeに群間差を認めていたが、PS Grade 1または2においてPFS期間に有意差は認めず(p=0.41)、感度解析でもPFS期間のHRは0.61(p=0.042)と大きな違いは認めなかった。

図 Progression free survival(発表者の許可を得て掲載)

 副次評価項目であるOSの中央値(MST)は、Temozolomide療法群38.0ヵ月、Temozolomide+Capecitabine療法群MST未到達、HR=0.41(95% CI: 0.21–0.82、p=0.012)であった。Temozolomide療法群とTemozolomide+Capecitabine療法群におけるORRはそれぞれ27.8% vs. 33.3%(p=0.47)、病勢制御率(DCR)は68.1% vs. 81.9%であった。
 安全性解析対象のTemozolomide療法群68例とTemozolomide+Capecitabine療法群71例におけるGrade 3/4の有害事象は、好中球数減少4% vs. 13%、悪心0% vs. 8%、嘔吐0% vs. 8%、下痢0% vs. 8%、疲労1% vs. 8%であり、Grade 3/4の有害事象発現率はTemozolomide+Capecitabine療法群で有意に高かったが(22% vs. 44%、p=0.007)、いずれの治療群も忍容性は良好と判断された。

まとめ

 TemozolomideとCapecitabineの併用療法は、低~中Gradeの進行膵神経内分泌腫瘍に対して有望な治療レジメンである。
 Temozolomide+Capecitabine療法群はTemozolomide療法群に比べ、PFS期間、OS期間ともに延長することが示された。Temozolomide+Capecitabine療法群のORRは従来の標準治療に比べ高率で、これまでに行われた前向き試験中、最長のPFS期間を示したため、非常に有望な治療レジメンであると考えられた。

(レポート:神奈川県立がんセンター 消化器内科 小林 智)