フッ化ピリミジン系薬剤、プラチナ系薬剤、Trastuzumabに不応となったHER2陽性進行再発胃癌・食道胃接合部癌に対するweekly Paclitaxel療法 vs. weekly Paclitaxel＋Trastuzumab療法の無作為化第II相試験：WJOG7112G（T-ACT試験）
A randomized phase II study of weekly paclitaxel ± trastuzumab in patients with HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer refractory to trastuzumab combined with fluoropyrimidine and platinum: WJOG7112G (T-ACT)
Akitaka Makiyama, et al.
監修コメント
谷口 浩也先生
愛知県がんセンター中央病院 薬物療法部 医長
本試験では、乳癌と異なり、抗HER2療法に不応となったHER2陽性胃癌に対する二次化学療法において抗HER2抗体を継続する意義は示せなかった。切除不能進行・再発胃癌の二次化学療法はPaclitaxel（PTX）が標準であり、RAINBOW試験1)の結果より、可能ならRamucirumabとの併用療法が推奨される。
本試験では二次化学療法開始直前の腫瘍組織検査でHER2陽性割合が31%と低かった。また、同日に発表されたバイオマーカーの検討において、PTX＋Trastuzumab（Tmab）療法群でHER3リガンドであるNGS1が高値であった患者では、有意に全生存（OS）期間が不良であったことが示された2)。既報でもRAS、PI3KCA変異やMET増幅など二次的な遺伝子異常が発生することが報告されている3,4)。これらのことからTmab不応となった患者では、さまざまなTmab耐性機序が発生している可能性があり、二次化学療法における抗HER2療法の開発はバイオマーカーで選択された患者に対して行う必要があるのかもしれない。これまでにもHER2陽性の切除不能進行・再発胃癌の二次化学療法としてTrastuzumab Emtansine（T-DM1）5)やLapatinib6)などの抗HER2薬が検討されたが、いずれも有効性は示されておらず、二次化学療法における抗HER2療法の開発は難しいのが現状である。
現在、抗HER2療法としてTmabとDeruxtecanをリンカーで結合させた抗体薬物複合体（ADC）であるDS-8201aが開発中である。今回のASCOでも国内第I相試験のアップデートがoral presentationで発表され、Trastuzumabに不応となった胃癌、食道胃接合部癌の患者44例の奏効率（ORR）が43.2%と、非常に良好な結果が報告された7)。今後の治療開発が大いに期待される。
（コメント・監修：愛知県がんセンター中央病院 薬物療法部 医長 谷口 浩也）
HER2陽性の切除不能進行・再発胃癌における抗HER2療法
HER2陽性の切除不能進行・再発胃癌に対する一次化学療法は、ToGA試験8)の結果からCapecitabine＋CisplatinにTrastuzumab（Tmab）を併用することが標準治療とされている。一方で、HER2陽性の切除不能進行・再発乳癌において、一次化学療法でTmabが不応となった後の治療として抗HER2療法継続の有用性が示されている9)。
今回、一次化学療法のTmabに不応であったHER2陽性切除不能進行・再発胃癌に対する二次化学療法として、Paclitaxel単剤（PTX療法群）とPaclitaxel＋Tmab療法（PTX＋Tmab療法群）を比較した無作為化第II相試験の結果が報告された。
Tmab不応後の二次化学療法におけるTmab継続投与の意義を検証
対象は、腫瘍組織でHER2陽性（IHC3または2＋かつFISH＞2.0）、一次化学療法としてフッ化ピリミジン系薬剤、プラチナ系薬剤、Tmab（3回以上の投与歴を有する）に不応、ECOG PS（performance status）0-2、PTXや他の抗HER2薬の投与歴がなく、Tmab最終投与から6週以内の切除不能進行・再発胃癌患者で、PTX療法群（PTX 80mg/m2、day 1,8,15、4週毎）とPTX＋Tmab療法群［（PTX 80mg/m2、day 1,8,15、4週毎）＋（Tmab 8mg/kg負荷用量＋6mg/kg、day 1、3週毎）］に1：1で割り付けられた。層別因子は、施設、PS 0-1/2、IHC3または2＋かつFISH＞2.0、標的病変の有無であった。
主要評価項目は無増悪生存（PFS）期間であり、副次評価項目は、全生存（OS）期間、治療成功期間（TTF）、奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、有害事象、バイオマーカーの検討であった。統計学的設定として、PFS中央値をPTX療法群3ヵ月、PTX＋Tmab療法群5ヵ月とし、片側α＝10%、検出力80%で、必要症例数は90例（69例のイベント数が必要）であった。
Tmabを継続投与する意義は認められず
両群で91例が登録され、各群1例の不適格症例を除き、89例（PTX療法群45例、PTX＋Tmab療法群44例）が解析対象となった。患者背景は両群でほぼ同等であった（表1）。
表1 患者背景（発表者の許可を得て掲載）
主要評価項目であるPFS中央値はPTX療法群3.19ヵ月、PTX＋Tmab療法群3.68ヵ月［ハザード比（HR）＝0.906、95% CI: 0.674-1.219、p＝0.334）であり、PTX＋Tmab療法群の優越性は示されなかった（図1）。
図1 PFS（発表者の許可を得て掲載）
PTX療法群とPTX＋Tmab療法群において、OS中央値は9.95ヵ月/10.20ヵ月（HR＝1.230、95% CI: 0.759-1.991、p＝0.199）、ORRは31.6%/33.3%、DCRは71.1%/61.5%であった。PFSのサブグループ解析において、PS 0、Tmab free interval（最終Tmab投与日から無作為化されるまでの期間）が30日以上の患者で、PTX＋Tmab療法群が良好な傾向であった（図2）。
図2 サブグループ解析（発表者の許可を得て掲載）
バイオマーカーとして試験直前のHER2 statusが検討され、16例と少数であったもののHER2陽性は5例（31%）であった。
PTX療法群とPTX＋Tmab療法におけるGrade 3/4の有害事象では、白血球数減少（18% vs. 29%）、好中球数減少（27% vs. 33%）、貧血（24% vs. 31%）がPTX＋Tmab療法群で高い傾向にあり、嘔吐（4% vs. 0%）がPTX療法群で高い傾向にあったが、その他はほぼ同等であった。
まとめ
一次化学療法のTmabに不応となった切除不能進行・再発胃癌に対して、PTXにTmabを上乗せする効果は示されなかった。
（レポート：聖マリアンナ医科大学 臨床腫瘍学 伊澤 直樹）
References
1) Wilke H, et al.: Lancet Oncol. 15(11): 1224-1235, 2014［PubMed］
2) Sukawa Y, et al.: ASCO 2018 #4029
3) Kim ST, et al.: Ann Oncol. 29(4): 1037-1048, 2018［PubMed］
4) Janjigian YY, et al.: Cancer Discov. 8(1): 49-58, 2018［PubMed］
5) Thuss-Patience PC, et al.: Lancet Oncol. 18(5): 640-653, 2017［PubMed］［論文紹介］
6) Satoh T, et al.: J Clin Oncol. 32(19):2039-2049, 2014［PubMed］
7) Iwata H, et al.: ASCO 2018 #2501
8) Bang YJ, et al.: Lancet. 376(9742): 687-697, 2010［PubMed］
9) von Minckwitz G, et al.: J Clin Oncol. 27(12): 1999-2006, 2009［PubMed］
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監修
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愛知県がんセンター中央病院
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加藤 健先生
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レポーター (50音順)
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