コメント

 GOLD試験はPaclitaxel療法に対するPaclitaxel＋Olaparib併用療法の優越性を検証した、日本を含むアジアで行われた国際共同第III相試験である。全体集団（FAS：full analysis set）におけるKaplan-Meier曲線を見て筆者が感じたのは、「惜しい」の一言に尽きる。コントロール群であるPaclitaxel療法の治療成績は、OS中央値6.9ヵ月であり、既報と同程度であった。そして、Olaparib併用によりOS中央値で1.9ヵ月の上乗せが認められ、P値は0.05を下回ったが、ATMタンパク発現陰性（以下、ATM陰性）集団のOSを共主要評価項目に設定していたことから有意水準が0.025となっており、有意差なしという皮肉な結果となった。
 ATM陰性例ではOlaparibの効果が高まるというpreclinical dataを再現した形になった第II相試験¹⁾の結果を受け、本試験ではATM陰性集団でのOSが共主要評価項目に設定された。しかし、ATM陰性集団のOSでも全体集団と同程度のハザード比であり、ATMタンパク発現の有無はOlaparibの良好な効果予測因子とは言えない結果であった。
 ディスカッサントは、DNA修復機構に関わるATM以外のp53やBRCA機能異常（BRCAness）などもOlaparibの効果に影響を与える可能性を指摘していた。本試験を通じて、改めて胃癌の分子標的治療薬の開発の難しさを感じさせられた。本試験がnegative trialとなったことから、胃癌2nd-lineにおいて最も推奨される治療レジメンは依然としてPaclitaxel＋Ramucirumabのままである。

（コメント・レポート：愛知県がんセンター中央病院 薬物療法部　成田 有季哉）

Olaparibとは？

 Olaparibは、DNA損傷修復タンパクのひとつであるpoly（ADP-ribose）polymerase（PARP）を標的とした阻害剤である。同じくDNA損傷修復に関与するタンパクであるBRCA1/2の機能異常を有するBRCA遺伝子変異陽性進行卵巣癌に対し有効性が証明され、欧米では既に承認されている¹⁾。一方、胃癌におけるDNA修復経路異常としては、ATM、p53などの機能異常がしばしば認められる。
 本試験の前に行われたPaclitaxel±Olaparibの第II相比較試験では、OSにおいて全体集団（HR=0.56, 80% CI: 0.41-0.75, p=0.005）と比べ、ATM陰性のサブグループ（全体集団の50％）で、よりOlaparibの上乗せ効果が認められた（HR=0.35, 80% CI: 0.22-0.56, p=0.002）²⁾。この試験の結果を受け、検証的試験として第III相試験（GOLD試験）が実施された。

Paclitaxel療法に対するPaclitaxel＋Olaparib併用療法の優越性を検証

 本試験は、1st-lineに不応となった胃腺癌および食道・胃接合部腺癌を対象に、Olaparib＋Paclitaxel群（Olaparib: 100mg, po, twice daily＋weekly Paclitaxel: 80mg/m², iv, day 1, 8, 15, q28days）とPaclitaxel群（Placebo＋weekly Paclitaxel: 80mg/m² , iv, day 1, 8, 15, q28days）に1:1で無作為に割り付けられた。
 主要評価項目は、全体集団におけるOSとATM陰性例におけるOSの共主要評価項目とした。副次評価項目は、PFS、ORR、健康関連QOL、安全性であった。期待されるハザード比を、全体集団で0.70、ATM陰性例で0.35とし、Hochberg approachにて有意水準を0.025とした。なお、ATM機能異常は、免疫組織化学染色（Ventana, Tucson, Arizona, USA）にて評価し、核への染色が認められる癌細胞が25％未満の症例をATM陰性と診断した。

全体集団、ATM陰性でもPaclitaxel＋Olaparib併用療法の優越性は認められず

 中国（202例）、韓国（201例）、日本（102例）、台湾（20例）から525例が登録され、Olaparib＋Paclitaxel群263例、Paclitaxel群262例が割り付けられた。なお、ATM陰性集団は全体の18%であった。全体集団におけるOlaparib＋Paclitaxel群とPaclitaxel群の患者背景は、年齢中央値58歳/59歳、男性66.2%/70.6%、ECOG PS 0が44.5%/40.8%、胃切除歴ありが48.3%/53.4%、ATM陰性18.3%/17.6%であり、群間差を認めなかった。また、ATM陰性集団でも両群間に患者背景で差を認めなかった。
 全体集団において、主要評価項目であるOSの中央値は、Olaparib＋Paclitaxel群8.8ヵ月、Paclitaxel群6.9ヵ月であり（HR=0.79, 97.5% CI: 0.63-1.00, p=0.0262）、事前に定めたHochberg approachによる有意水準0.025をクリアできず、有意差を認めなかった。また、もう1つの主要評価項目であるATM陰性集団におけるOSの中央値は、Olaparib＋Paclitaxel群12.0ヵ月、Paclitaxel群10.0ヵ月であり、有意差を認めなかった（HR=0.73, 97.5% CI: 0.40-1.34, p=0.2458）。
 PFSは、全体集団のハザード比が0.84（97.5% CI: 0.67-1.04, p=0.0645）、ATM陰性集団のハザード比が0.74（97.5% CI: 0.45-1.29, p=0.2199）であった。また、ORRは全体集団のオッズ比が1.69（97.5% CI: 0.92-3.17, p=0.0548）、ATM陰性集団のオッズ比が4.24（97.5% CI: 0.95-23.23, p=0.0309）であり、Olaparib＋Paclitaxel群で良好な傾向であった。
 Grade 3/4の有害事象は、Olaparib＋Paclitaxel群で好中球減少（29.8% vs. 22.8%）、白血球減少（16.0% vs. 10.4%）、貧血（14.5% vs. 7.3%）、食欲低下（4.2% vs. 1.2%）、悪心（2.3% vs. 1.2%）、倦怠感（4.2% vs. 2.3%）が多い傾向にあった。

まとめ

 Paclitaxel＋Olaparib併用療法は、主要評価項目である全体集団、ATM陰性集団におけるOSの優越性を検証できなかった。