#681 GI cancer-net 海外学会速報レポート 2017年1月サンフランシスコ

Abstract #681

大腸癌

切除不能進行・再発大腸癌に対する2nd-lineとしてのXELIRI（＋Bevacizumab）療法 vs. FOLFIRI（＋Bevacizumab）療法の第III相試験における安全性解析（AXEPT試験）

A multinational, randomized, phase III trial of XELIR …

Masato Nakamura, et al.

Expert’s view

山﨑健太郎先生

静岡県立静岡がんセンター消化器内科医長

AXEPT試験は、FOLFIRI［＋Bevacizumab（Bmab）］療法に対するXELIRI（＋Bmab）療法の生存期間における非劣勢を検証する、アジア共同第III相試験であり、今回安全性に関する解析が報告された。

本試験で用いられたXELIRI［Capecitabine＋Irinotecan（CPT-11）］療法の用量は、AIO0604試験¹⁾ やBIX試験²⁾で用いられた用量と同じであり、本試験よりもCapecitabineやCPT-11の用量が多いBICC-C試験³⁾で問題となった悪心、嘔吐、下痢、脱水などの消化器毒性の頻度は少なく、忍容性が良好なレジメンと考えられる。一方、FOLFIRI群と比較すると、grade 3/4の好中球減少の頻度は少なく、下痢の頻度が高かったことなどは、あらかじめ予想されていた範囲と考えられる。今回の報告は、あくまで安全性の報告に限られているが、本療法の忍容性が確認されたことより、今後有効性に関しても検証されれば、実臨床において有望な治療レジメンの1つとなるだろう。

同じく2nd-lineにおいて、経口フッ化ピリミジン系製剤であるS-1を用いたIRIS療法［S-1（80mg/m²/day, day 1-14）＋CPT-11（125mg/m², day 1, 15）, 4週毎］とFOLFIRI療法を比較したFIRIS試験⁴⁾では、IRIS群におけるgrade 3以上の下痢が20.5%、発熱性好中球減少が4.8%であり、下痢の頻度が比較的高いと報告されている。現在、切除不能進行・再発大腸癌1st-line例を対象に、用法・用量を調整したSIRB療法［S-1（80-120mg/day, day 1-14）＋CPT-11（150mg/m², day 1）＋Bmab（7.5mg/kg, day 1）, 3週毎］およびIRIS＋Bmab療法［S-1（80-120mg/day, day 1-14）＋CPT-11（100mg/m², day 1, 15）＋Bmab（5mg/kg, day1, 15）, 4週毎］の有効性を検証するTRICOLORE試験⁵⁾が進行中であり、その結果も注目される。

（コメント・監修：静岡県立静岡がんセンター消化器内科医長　山﨑健太郎）

XELIRI＋Bevacizumab併用療法

XELIRI療法は、切除不能進行・再発大腸癌において、様々な用法・用量で開発されてきた。BICC-C試験³⁾ではFOLFIRI療法と比較してXELIRI療法［Capecitabine（2000mg/m²/day, day 1-14）＋CPT-11（250mg/m², day 1）, 3週毎］で悪心、嘔吐、下痢、脱水などの消化器毒性の頻度が高く、有害事象による治療中止割合も高かった。その後、AIO0604試験（第II相試験）¹⁾では、Capecitabine、CPT-11を減量したXELIRI療法［Capecitabine（1600mg/m²/day, day 1-14）＋CPT-11（200mg/m², day 1）, 3週毎］とBmab（7.5mg/kg, day 1, 3週毎）の併用療法における有効性、安全性が確認された。また、本邦においてもAIO0604試験と同用法・用量のXELIRI＋Bmab療法の有効性、安全性がBIX試験（第I/II相試験）²⁾にて確認されている。

AXEPT試験

本試験は、切除不能進行・再発大腸癌既治療例に対するXELIRI（＋Bevacizumab）の有効性を検証するために、日本、韓国、中国で行われたアジア共同オープンラベルの第III相無作為比較試験であり、今回、安全性解析結果が報告された。切除不能進行・再発大腸癌に対する2nd-lineを対象に、コントロール群［FOLFIRI群：bolus 5-FU（400mg/m², day 1）＋infusional 5-FU（2400mg/m²）＋CPT-11（180mg/m², day 1）＋l-LV（200mg/m², day 1）＋Bmab（5mg/kg, day 1）, 2週毎］、試験治療群［XELIRI群：Capecitabine（1600mg/m²/day, day 1-14）＋CPT-11（200mg/m², day 1）＋Bmab（7.5mg/kg, day 1）, 3週毎］に1:1で割り付けられた。両治療群において、UGT1A1*6ホモ、UGT1A1*28ホモ、UGT1A1*6*28ダブルヘテロの症例では、CPT-11の用量は150mg/m²に減量開始とされた。層別因子として、地域、ECOG PS、転移臓器個数、Oxaliplatin（L-OHP）の前治療歴の有無、Bmab併用の有無を用い、日本と韓国では、全例においてBmabを併用することがプロトコールで規定されていた。

主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、TTF（time to treatment failure）、奏効率、病勢コントロール率、相対用量強度、安全性、UGT1A1 phenotype別の安全性とであった。期待ハザード比を 1.00（両群のOS中央値12.6ヵ月）とし、非劣勢検証のハザード比の上限は1.30、両側α=0.05、検出力80％、登録期間24ヵ月、観察期間18ヵ月で、464イベントが必要であり、必要症例数は600例であった。

安全性解析結果

2013年12月～2015年8月の間に650例が登録され、FOLFIRI群324例、XELIRI群326例に割り付けられ、安全性の解析対象はそれぞれ311例、314例であった。患者背景は、FOLFIRI群/XELIRI群でそれぞれ、年齢中央値63歳/60.5歳、男性58.2%/60.5%、ECOG PS 0-1が99.4%/99.7%、転移臓器個数1個36.3%/37.3%、登録地域は日本、韓国、中国が42.1%/40.5％、35.0%/36.7%、22.8%/23.8%、L-OHPの前治療歴あり97.7％/98.1%、Bmab併用あり84.9%/83.9%、UGT1A1ダブルヘテロまたはホモが7.7%/7.3%であり、群間差を認めなかった。

全gradeの有害事象は、白血球減少（71.4 vs. 51.3%, p<0.0001）、好中球減少（76.8 vs. 54.8%, p<0.0001）、貧血（80.4 vs. 69.4%, p=0.0017）、粘膜炎（36.7 vs. 26.8%, p=0.0098）はFOLFIRI群で有意に多く、手足症候群（14.8 vs. 34.1%, p<0.0001）はXELIRI群で有意に多かった（表）。Grade 3/4の有害事象の頻度はFOLFIRI群で高く（73.3 vs. 53.5％, p<0.0001）、特に白血球減少（13.5 vs. 7.3%, p=0.0127）、好中球減少（43.7 vs. 16.2%, p<0.0001）はFOLFIRI群で有意に多く認めた。一方、XELIRI群では、下痢（3.2 vs. 7.0%, p=0.0444）を有意に多く認めた。

Bmabに関連したgrade 3/4の有害事象は、高血圧（10.2 vs. 7.3%, p=0.2802）、タンパク尿（0.0 vs. 0.0%）、出血（0.4 vs. 0.8%, p=0.6221）、静脈血栓症（1.1 vs. 0.4%, p=0.6236）、動脈血栓症（0.0 vs. 0.8%, p=0.2467）、消化管穿孔（0.0 vs. 0.4%, p=0.4971）のいずれも両群に差を認めず、既報と同様であった。

まとめ

XELIRI療法の有害事象プロファイルはFOLFIRI療法と異なるものの、忍容性は良好であった。また、Bevacizumabを併用しても両レジメンの安全性プロファイルは変わらなかった。

（レポート：愛知県がんセンター中央病院薬物療法部専門員　成田有季哉）

Reference

1) Schmiegel W, et al.: Ann Oncol. 24(6): 1580-1587, 2013［PubMed］
2) Hamamoto Y, et al.: Oncologist. 19(11): 1131-1132, 2014［PubMed］
3) Fuchs CS, et al.: J Clin Oncol. 25(30): 4779-4786, 2007［PubMed］
4) Muro K, et al.: Lancet Oncol. 11(9): 853-860, 2010［PubMed］
5) Komatsu Y, et al.: BMC Cancer. 15: 626, 2015［PubMed］