未治療切除不能進行・再発大腸癌患者に対するビタミンDの二重盲検無作為化比較第II相臨床試験（SUNSHINE試験）
SUNSHINE: Randomized double-blind phase II trial of vitamin D supplementation in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer
Kimmie NG, et al.
監修コメント
谷口 浩也先生
愛知県がんセンター中央病院 薬物療法部 医長
本試験は、初回化学療法に高用量ビタミンD内服を併用することで切除不能進行・再発大腸癌患者のPFS（progression-free survival）の延長を示した初の無作為化第II相試験である。ビタミンDの抗腫瘍効果は、これまでに様々なpreclinicalのデータにより示されており、期待される治療ではある。しかし、本試験は少数例の第II相試験であり、コントロール群と比べてHigh dose群で左側結腸・直腸例がやや多い（61% vs. 71%）、奏効率は同じであるのにconversion例がHigh-dose群でやや多い（8% vs. 16%）など、患者背景の偏りが結果に影響を与えた可能性は否定できない。
前立腺癌を対象とした第III相臨床試験では、活性型ビタミンD3製剤（Calcitriol）を標準治療のDocetaxelとPrednisoneに併用することでのOS延長は示されなかった。（ASCENT-2試験）1)。ただ、本発表では治療前血中ビタミンDとPFSの関連について、明らかにされていない。ビタミンD投与の有効性が期待できる集団や適切な投与量を十分に検討した上で、第III相試験による検証が必要である。
（コメント・監修：愛知県がんセンター中央病院 薬物療法部 医長 谷口 浩也）
大腸癌に対するビタミンDの有用性
25(OH)ビタミンDは、アポトーシスの誘導や血管新生阻害、細胞の分化の抑制などの抗腫瘍効果が非臨床データで示されており2,3)、大腸癌細胞株ではビタミンD受容体が発現していることも報告されている4)。また、切除不能進行・再発大腸癌患者における前向き観察研究5)ならびにCALGB80405試験における検討6)では、治療前の血中ビタミンDレベルとPFSおよびOS（overall survival）に正の相関があることが報告されている。本試験は、ビタミンDの経口投与の有用性を明らかとすることを目的として計画された、二重盲検多施設共同無作為化比較第II相試験である。
高用量ビタミンDと通常用量ビタミンDの補充を比較
対象は、組織学的に腺癌と確認されたECOG PS 0-1の測定可能病変を有する未治療の切除不能進行・再発大腸癌であり、治療前1年にわたり日常的にビタミンDを2,000IU/day以上摂取していない患者であった。対象患者は、FOLFOX＋Bevacizumab療法に加えて、ビタミンD3 8,000IU/dayを2週間内服後に4,000IU/dayを連日内服する高用量ビタミンD群（High Dose群）と、ビタミンD3 400IU/dayを連日内服する通常用量群（コントロール群）に1:1で無作為化され、二重盲検下にカプセル製剤として投与された。
主要評価項目はITT解析によるPFSであり、副次評価項目は奏効率、OS、安全性、ビタミンD欠乏の発生頻度、血中ビタミンDレベルとPFSおよびOSの関連、血中ビタミンDレベルの時間経過であった。PFSにおけるハザード比を0.73と期待し、片側α=0.2、検出力80%で、必要症例数は140例であった。
高用量ビタミンD投与によるPFS延長が認められる
2012年4月～2016年11月の間に139例が登録され、コントロール群70例、High Dose群69例に無作為化された。コントロール群とHigh Dose群の患者背景は、年齢中央値56歳/54歳、男性54%/59%、白人79%/75%、ECOG PS 0が57%/42%、術後補助化学療法歴ありが7%/9%であり、ECOG PS 0の割合がコントロール群で高かったものの（p=0.07）、原発巣の部位を含めて両群に有意差を認めなかった。なお、ビタミンDカプセルの内服コンプライアンスは両群ともに98%であった。
主要評価項目であるPFSの中央値は、コントロール群11.2ヵ月（95% CI: 9.5-14.2）、High Dose群13.1ヵ月（95% CI: 10.1-14.7）であり、High Dose群で有意に良好であった（HR=0.69, 95% CI: 0.46-1.02, p=0.04, log rank検定）（図）。また、予後因子を調整したPFSの多変量解析においても、High Dose群で良好であった（HR=0.67, 95% CI: 0.45-0.99, 片側p=0.02）。
図
発表者の許可を得て掲載（approved by Kimmie NG）
奏効率は、コントロール群、High Dose群いずれも55%であった（p=1.00）。
Grade 3/4の有害事象は両群に大きな差は認められなかったが、下痢の頻度はコントロール群12%、High Dose群1%であり、High Dose群で少なかった（p=0.02）（表）。
表
発表者の許可を得て掲載（approved by Kimmie NG）
まとめ
切除不能進行・再発大腸癌の初回化学療法に高用量ビタミンDを併用することで、PFSの延長が示された。今後、大規模第III相試験における検証が望まれる。
（筑波大学附属病院 消化器内科 病院講師 山田 武史）
References
1) Scher HI, et al.: J Clin Oncol. 29(16): 2191-2198, 2011［PubMed］
2) Zheng W, et al.: Int J Cancer. 130(1): 10-19, 2012［PubMed］
3) Huerta S, et al.: Cancer Res. 62(3): 741-746, 2002［PubMed］
4) Evans SR, et al.: Clin Cancer Res. 4(7): 1591-1595, 1998［PubMed］
5) Ng K, et al.: J Clin Oncol. 26(18): 2984-2991, 2008［PubMed］
6) Ng K, et al.: 2015 Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology®: abstr #3503
関連リンク
ビタミンDが切除不能進行・再発大腸癌の生存に及ぼす影響：CALGB/SWOG 80405（Alliance試験）の結果［学会レポート］
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監修
谷口 浩也先生
愛知県がんセンター中央病院
薬物療法部 医長
加藤 健先生
国立がん研究センター中央病院 消化管内科 医長
山﨑 健太郎先生
静岡県立静岡がんセンター
消化器内科 医長
レポーター (50音順)
新井 裕之先生
聖マリアンナ医科大学
臨床腫瘍学 診療助手
川上 尚人先生
近畿大学医学部
内科学腫瘍内科部門 医学部講師
中島 雄一郎先生
九州大学大学院
消化器・総合外科 助教
成田 有季哉先生
愛知県がんセンター中央病院
薬物療法部 医長
宮本 敬大先生
国立がん研究センター中央病院
消化管内科 がん専門修練医
山田 武史先生
筑波大学附属病院
消化器内科 病院講師