標準治療に不応となった切除不能進行・再発大腸癌に対するsalvage lineにおけるRegorafenib vs. TAS-102のプロペンシティスコア解析（REGOTAS試験）
Regorafenib (REG) versus trifluridine/tipiracil (TAS-102) as salvage-line in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapies: a propensity score analysis from a multicenter observational study (REGOTAS)
Shota Fukuoka, et al.
監修コメント
山﨑 健太郎先生
静岡県立静岡がんセンター 消化器内科 医長
現在、切除不能進行・再発大腸癌に対するsalvage lineにおいて、標準治療であるRegorafenibとTAS-102のどちらを先に投与するかは、重要なclinical questionの1つである。しかし、異なる試験間の比較ではあるものの、作用機序が明確に違うこれらの薬剤のプラセボに対する抗腫瘍効果（OS、PFS、奏効割合、病勢コントロール率）は同程度であり1,2)、毒性プロファイルも明らかに異なることから、このclinical questionを前向きに検証することは難しい状況であった。このような状況下において、今回のJSCCRからの報告は、後ろ向きではあるものの2剤を比較したことに意義があると考える。また本研究では、プロペンシティスコアを用いて患者背景を調整し解析を行ったこと、かつ頑健性を担保するためにpropensity score-matched datasetにおける解析を行ったことは重要である。
結果、両薬剤の抗腫瘍効果に大きな差がないこと、毒性プロファイルには違いがあることが示された。これまで通り毒性プロファイルの違いは使い分けの1つの指標ではあるが、今回のサブグループ解析において新たに年齢が両薬剤の使い分けの指標となる可能性が示唆されたことは、実臨床における大切な知見であると思われる。
（コメント・監修：静岡県立静岡がんセンター 消化器内科 医長 山﨑 健太郎）
Salvage lineとしてRegorafenibとTAS-102のどちらを先に使うべきか？
現在、標準治療に不応となった切除不能進行・再発大腸癌に対するsalvage lineとしてはRegorafenibとTAS-102が使用可能であるが、どちらを先に使用することが良いかについては直接比較した試験がなく、明らかにはなっていない。
今回、標準治療に不応となった切除不能進行・再発大腸癌に対するRegorafenibとTAS-102の有効性を後ろ向きに比較し、今後の前向き試験の必要性の有無について検討された。
対象は、2014年6月～2015年11月の間にJSCCR （Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum）の24の参加施設においてRegorafenibとTAS-102のいずれかの治療を初めて受けた切除不能進行・再発大腸癌患者である。主要評価項目はOSであり、プロペンシティスコアで患者背景を調整したCox比例ハザードモデルにより解析された。また、プロペンシティスコアを用いて1:1にマッチされた感度分析も行われた。
RegorafenibとTAS-102はOSにおいて有意差は認められず
登録された589例のうち適格基準を満たした550例が解析対象であり、内訳はRegorafenib群223 例、TAS-102群327例であった（observational dataset）。また、各群174例がプロペンシティスコアにより1:1にマッチングされた（propensity score-matched dataset）。
Observational datasetにおける解析では、主要評価項目のOSの中央値はRegorafenib群7.9ヵ月（95% CI: 6.8-9.2）、TAS-102群7.4ヵ月（95% CI: 6.8-8.3）であり、両群に有意差を認めなかった（adjusted HR=0.96, 95% CI: 0.78-1.18, p=0.69）。また、PFS［中央値2.1ヵ月（95% CI: 2.0-2.4） vs. 2.1ヵ月（95% CI: 2.0-2.3）, adjusted HR=0.94, p=0.54］、ECOG PS 2以上までの期間［中央値4.9ヵ月（95% CI: 3.9-5.9） vs. 4.6ヵ月（95% CI: 3.9-5.3）, adjusted HR=1.00, p=0.97］においても両群に有意差を認めなかったが、TTF（time to treatment failure）はRegorafenib群に比べてTAS-102群で有意に良好であった［中央値1.9ヵ月（95% CI: 1.8-2.1） vs. 2.0ヵ月（95% CI: 1.9-2.1）, adjusted HR=0.81, p=0.025］。なお、これらの傾向は、propensity score-matched datasetにおける解析でも同様であった。
毒性の違いが明らかに
Grade 3以上の有害事象の発現頻度においては、2剤の違いが明らかであった。好中球減少、貧血、発熱性好中球減少はTAS-102群で発現頻度が有意に高く、高血圧、手足症候群、肝機能障害、皮膚障害はRegorafenib群で有意に高かった。また、副作用による治療中止はRegorafenib群で多く認められたが、次治療移行率はRegorafenib群が有意に高く（65% vs. 50%, p<0.001）、両薬剤のクロスオーバー率もRegorafenib群が有意に高かった（60% vs. 40%, p<0.001）。
サブグループ解析：65歳未満ではRegorafenib群で良好なOS
主要評価項目であるOSのサブグループ解析では、65歳以上と65歳未満において異なる傾向が示された（interaction p<0.012）。Regorafenib群は65歳未満では良好な傾向を認めたが（HR=1.29, 95% CI: 0.98-1.69）、65歳以上では不良であった（HR=0.78, 95% CI: 0.59-1.03）。 なお、各群の65歳未満、65歳以上におけるOS中央値は以下の通りである。 ・Regorafenib群（65歳未満）：OS中央値10.4ヵ月（95% CI: 8.0-12.3） ・Regorafenib群（65歳以上）：OS中央値6.2ヵ月（95% CI: 4.9-7.4） ・TAS-102群（65歳未満）：OS中央値7.0ヵ月（95% CI: 5.8-8.6） ・TAS-102群（65歳以上）：OS中央値7.7ヵ月（95% CI: 6.5-8.6）
まとめ
実臨床におけるデータから、切除不能進行・再発大腸癌に対するsalvage lineにおけるRegorafenibとTAS-102の有効性は同程度であることが示された。年齢は治療選択の一助となる可能性はあるが、今後、薬剤の使い分けを明確にするバイオマーカーの開発が待たれる。
（レポート：近畿大学医学部 内科学腫瘍内科部門 医学部講師 川上 尚人）
References
1) Grothey A, et al.: Lancet. 381(9863): 303-312, 2013［PubMed］［論文紹介］
2) Mayer RJ, et al.: N Engl J Med. 372(20): 1909-1919, 2015［PubMed］［論文紹介］
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監修
谷口 浩也先生
愛知県がんセンター中央病院
薬物療法部 医長
加藤 健先生
国立がん研究センター中央病院 消化管内科 医長
山﨑 健太郎先生
静岡県立静岡がんセンター
消化器内科 医長
レポーター (50音順)
新井 裕之先生
聖マリアンナ医科大学
臨床腫瘍学 診療助手
川上 尚人先生
近畿大学医学部
内科学腫瘍内科部門 医学部講師
中島 雄一郎先生
九州大学大学院
消化器・総合外科 助教
成田 有季哉先生
愛知県がんセンター中央病院
薬物療法部 医長
宮本 敬大先生
国立がん研究センター中央病院
消化管内科 がん専門修練医
山田 武史先生
筑波大学附属病院
消化器内科 病院講師