Stage III結腸癌に対するOxaliplatin併用術後補助化学療法の投与期間（3 vs. 6ヵ月）に関する6つの第III相試験の前向き統合解析（IDEA collaboration）

2017年6月2日～6日に米国シカゴで開催された、米国臨床腫瘍学会年次集会（2017 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology®）より、大腸癌や胃癌などの消化器癌の注目演題のレポートをお届けします。臨床研究の第一線で活躍するドクターにより執筆、監修されたレポートを楽しみにしてください。

Oral Abstract #LBA1

大腸癌

Stage III結腸癌に対するOxaliplatin併用術後補助化学療法の投与期間（3 vs. 6ヵ月）に関する6つの第III相試験の前向き統合解析（IDEA collaboration）

Prospective pooled analysis of six phase III trials investigating duration of adjuvant Oxaliplatin-based therapy (3 vs. 6 months) for patients with stage III colon cancer: The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy) collaboration.

Qian Shi, et al.

監修コメント

谷口浩也先生

愛知県がんセンター中央病院薬物療法部医長

　正直、本発表を１回聞いただけでは理解と解釈が難しい。本発表直後、ディスカッサントは、全体解析で非劣性を示せなかったnegative studyであることから、stage III結腸癌に対する術後補助化学療法は６ヵ月間のOxaliplatin併用療法がstandard of careであると述べた。至極真っ当な解釈である。しかし、その後のPost Plenary Sessionで、会場から「Not statistically significant, but clinically significant」、つまり本試験は統計学的にはnegativeだが臨床的には非劣性と考えてよいのではいか、との発言があり、拍手喝采の異様な盛り上がりを見せた。実際、全体での3年DFS割合の差は0.9%と小さく、サブグループ解析で低リスク例、CAPOX投与例では3ヵ月群の非劣性が示されたことから、ディスカッサントの通り一辺倒な解釈に納得がいかなかった聴衆が多かったのかもしれない。
　FOLFOX投与例とCAPOX投与例で想定外に結果に差が出たことが、IDEAの解釈をより複雑なものにしている。統合元となったIDEA France試験¹⁾、TOSCA試験²⁾、SCOT試験³⁾の3試験の結果も本学会期間中のOral Sessionで発表されたが、すべて異なる結果であった（図1-3）。CAPOX投与例が多く含まれた（67%）SCOT試験では、全体解析で3ヵ月群のDFSにおける非劣性が証明された（図3）。一方、FOLFOX投与例が90%を占めるIDEA France試験では、全体解析で有意に3ヵ月群が劣る結果であった（図1）。ESMO 2017では、本邦で実施したACHIEVE試験（CAPOXが75％）の結果が発表される予定である。ACHIEVE試験の結果を踏まえ、IDEAの結果をどのように本邦に適用するか、さらに議論されるだろう。
　IDEAは、「全例で３ヵ月間投与に短縮しても良い」という結果ではない。しかし、３ヵ月経った時点で、治療レジメンや再発リスクによっては、今までよりも早めにOxaliplatinを中止する根拠になり得る結果であると考える。その際には、医師と患者とで、DFS低下の可能性と有害事象軽減とのtrade-offについて共有する必要がある。IDEAの発表を通して、非劣性試験の計画の難しさ、統計学的解釈と臨床的解釈の差について改めて考えさせられた。同時に、補助化学療法でのdecision makingについて見直す良いきっかけになった。Negative studyではあったが、明日からの日常臨床に活きる、Plenary Sessionに相応しい発表であった。

（コメント・監修：愛知県がんセンター中央病院薬物療法部医長　谷口浩也）

特別コメント

横浜市立大学大学院医学研究科臨床統計学教授　山中竹春

　ステージIII結腸癌におけるFOLFOX 6ヵ月 vs 5-FU/LVのDFS率の差、あるいはCapeOX 6ヵ月 vs Capecitabine単剤のDFS率の差は約5％である（MOSAIC試験、XELOXA試験）。今回の3ヵ月アームの効果がDFS率－5%を超えて6ヵ月アームよりも劣っていれば、3ヵ月アームは5-FU/LVやCapecitabine単剤を下回ってしまうことになる。そのため、3ヵ月アームの非劣性マージンはDFS率－5%よりも厳しい値に設定する必要があり、その観点からDFS率－2.5%に対応する非劣性マージンとしてハザード比1.12が設定された。1.12に対応して10,000例超という大規模なIDEA研究が計画された。
　IDEAの主解析は、ハザード比の95%信頼区間（CI）上限が1.15だったため、P>0.05という結果になった。直観的に説明すると、1.15はDFS率－3.2%に相当し、許容限界として設定したDFS率－2.5%を超えて劣る可能性がある、だから統計的にはnegative studyという結論である。Post Plenary Sessionにおける初老の医師のコメント「2群のKM曲線は見た目くっついているじゃないか！」に会場は沸いたが、統計学上は見た目のKM曲線の差のみならず、95%CIまで考えるのでこのようなギャップが生じてしまう。
　もっともIDEAの価値は、negative studyとなった原因をおおよそ特定できている点にあると私自身は考えている。3ヵ月アーム対6ヵ月アームの群間差（ハザード比）は、同じstage IIIであっても、リスク（T1-3N1 vs T4/N2）やレジメン（FOLFOX vs CapeOX）に応じて、サブグループによって異なる可能性がある、統計学の言葉では交互作用がある、これらが大規模臨床試験を実施して初めて分かったという点は重要だと思う。
　IDEAは6試験の集合体なので、サブグループ解析においても「6試験の結果の再現性」を確認することができる。地域、人種、時期を超えた6つの試験が同様の傾向を示している場合は、サブグループ解析であっても結果の信頼性は高まると考えた方が自然である。さらに一つ一つのサブグループは数千例からなる。普段目にする数百例規模の臨床試験一本のサブグループ解析とは事情を異にする。
　今後は日本発ACHIEVE試験の結果が発表されるので、それとIDEA全体の結果が整合するかどうかを確認しつつ、どのサブグループでどのレジメンの3ヵ月アームの臨床的価値があるのかの議論が深まっていくことを期待したい。

図1　IDEA France

発表者の許可を得て掲載（approved by Thierry André）

図2　TOSCA

発表者の許可を得て掲載（approved by Alberto Sobrero）

図3　SCOT

発表者の許可を得て掲載（approved by Timothy Iveson）

Oxaliplatinベース術後補助化学療法の投与期間を短縮できるか？

　MOSAIC試験⁴⁾の結果、stage III結腸癌に対する術後補助化学療法として、Oxaliplatinをベースとしたレジメンの6ヵ月間投与が標準的治療として位置付けられてきた。一方でOxaliplatinの神経毒性は用量依存性であり、投与期間が長期に及ぶほど重篤化しやすく、FOLFOX 6ヵ月間投与によるgrade 3以上の神経毒性の発症率は12.5%であった⁵⁾。したがって、再発抑制効果を損なうことなく投与期間の短縮が可能となれば、癌患者にとっても、また医療資源の面においても利するところが大きいと考えられる。
　IDEA（International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy）collaborationは、結腸癌に対する術後補助化学療法としてのFOLFOX（5-FU/LV＋Oxaliplatin）またはCAPOX（Capecitabine＋Oxaliplatin）の投与期間について、3ヵ月間と6ヵ月間を比較した6つの前向き第III相無作為化試験［SCOT試験（英国、デンマーク、スペイン、オーストラリア、スウェーデン、ニュージーランド）、TOSCA試験（イタリア）、CALGB/SWOG C80702試験（米国、カナダ）、IDEA France試験（フランス）、ACHIEVE試験（日本）、HORG試験（ギリシャ）］を統合解析した研究である。

6ヵ月間投与に対する3ヵ月間投与の非劣性を検証

　Stage III結腸癌に対するOxaliplatinベース術後補助化学療法の投与期間として6ヵ月間に対する3ヵ月間投与の非劣性を前向きに比較検討した第III相無作為比較試験を統合解析した（図4）。主要評価項目はDFS（disease-free survival）であり、6ヵ月群に対する3ヵ月群の相対リスク減少率を12%、非劣性検証マージンを1.12とし、片側α=0.025、検出力90%で、必要イベント数は3,390であった。なお、レジメンおよびT/N stageによるサブグループ解析が事前に計画されていた。

図4