進行膵神経内分泌腫瘍（pNET）に対するTemozolomide療法とTemozolomide＋Capecitabine療法の無作為化第II相比較試験（E2211試験）
A randomized phase II study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2211)
Pamela L. Kunz, et al.
監修コメント
上野 誠先生
神奈川県立がんセンター
消化器内科 医長
低～中Gradeの膵神経内分泌腫瘍におけるTemozolomideとCapecitabineの併用療法が報告された。両者は、MGMT（O6-methyl guanine methyl transferase）欠損の機序により相乗的な効果が期待された。膵神経内分泌腫瘍は予後が長いことから、無増悪生存（PFS）期間を主要評価項目として比較試験が行われることが多く、本試験も同様である。第II相試験ではあるものの、PFS期間、全生存（OS）期間ともに有意な延長を認め、TemozolomideとCapecitabineの併用療法の有用性が示された。
本来は第III相試験による比較やStreptozocin併用療法との比較も注目されるが、稀少癌であることから現実には難しい。
Temozolomideは海外のガイドラインにも記載され、膵神経内分泌腫瘍の重要な治療選択肢であるが、本邦での保険承認はない。いわゆるドラッグラグの典型であり、関連学会からの公知申請も検討されている。本試験の結果が、国内開発、保険承認に向けて、追い風となることを期待したい。膵神経内分泌腫瘍については、本治療だけでなく、現在、国内でペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）の治験も進行中である。稀少癌として新規治療開発の難しい領域であるが、早期に治療選択肢が増えることを望む。
（コメント・監修：神奈川県立がんセンター 消化器内科 医長 上野 誠）
TemozolomideとCapecitabineの併用投与による相乗効果を期待
Temozolomideはアルキル化剤の1つであり、以前より神経内分泌腫瘍に対する有効性が報告されていた。Temozolomideの治療効果予測因子としてMGMT（O6-methyl guanine methyl transferase）欠損が挙げられるが、CapecitabineはMGMT欠損を起こすため、TemozolomideとCapecitabineの併用投与は相乗効果が期待できると考えられてきた。過去の後ろ向き研究もしくは小規模前向き試験において、この併用療法は36～70%と高い奏効率（ORR）が報告されており、Temozolomide単独投与とTemozolomideとCapecitabineの併用投与を比較する無作為化試験が行われた。
Temozolomide療法とTemozolomide＋Capecitabine療法を比較した第II相試験
E2211試験は、切除不能または遠隔転移を有する、過去12ヵ月間に進行が確認されたWHO基準PS（performance status） Grade 1/2の膵神経内分泌腫瘍患者を対象とし、Temozolomide療法群（200mg/m2、day 1～5、28日毎、13サイクルまで）と、Temozolomide＋Capecitabine療法群［（Temozolomide 200mg/m2、day 10–14）＋Capecitabine 750mg/m2、1日2回、day 1–14、28日毎、13サイクルまで）］に1：1で割り付けられた。Everolimus、Sunitinib投与とOctreotideの同時併用は許容したが、Temozolomide、Capecitabine、Dacarbazine（DTIC）、Fluorouracil（5-FU）の投与歴がある患者は除外された。
主要評価項目は、無増悪生存（PFS）期間、副次評価項目は、奏効率（ORR）、全生存（OS）期間、安全性とされた。Temozolomide療法群とTemozolomide＋Capecitabine療法群における各PFSの中央値を9ヵ月、14ヵ月と仮定し［ハザード比（HR）＝0.64に相当］、両側α＝0.20、検出力81%として、必要症例数は144例と算出された。PFSのイベントが80例観察された時点で中間解析が予定され、今回はその結果の発表である。
Temozolomide＋Capecitabine療法が有意にPFSを延長
2013年8月から2016年3月までに144例が登録され、72例ずつ割り付けられた。患者背景はTemozolomide療法群/Temozolomide＋Capecitabine療法群においてそれぞれ、年齢中央値59.5歳/62.5歳、WHO基準PS Grade 1 45.1%/68.1%に有意差を認めた（p＝0.013）。層別因子であったEverolimusまたはSunitinibの投与歴、ならびにSomatostatinの同時併用の有無には差を認めなかった。
観察期間中央値29ヵ月において、主要評価項目であるPFSの中央値はTemozolomide療法群14.4ヵ月、Temozolomide＋Capecitabine療法群22.7ヵ月、HR＝0.58（95% CI: 0.36–0.93、p＝0.023）であった（図）。前述したように組織Gradeに群間差を認めていたが、PS Grade 1または2においてPFS期間に有意差は認めず（p＝0.41）、感度解析でもPFS期間のHRは0.61（p＝0.042）と大きな違いは認めなかった。
図 Progression free survival（発表者の許可を得て掲載）
副次評価項目であるOSの中央値（MST）は、Temozolomide療法群38.0ヵ月、Temozolomide＋Capecitabine療法群MST未到達、HR＝0.41（95% CI: 0.21–0.82、p＝0.012）であった。Temozolomide療法群とTemozolomide＋Capecitabine療法群におけるORRはそれぞれ27.8% vs. 33.3%（p＝0.47）、病勢制御率（DCR）は68.1% vs. 81.9%であった。
安全性解析対象のTemozolomide療法群68例とTemozolomide＋Capecitabine療法群71例におけるGrade 3/4の有害事象は、好中球数減少4% vs. 13%、悪心0% vs. 8%、嘔吐0% vs. 8%、下痢0% vs. 8%、疲労1% vs. 8%であり、Grade 3/4の有害事象発現率はTemozolomide＋Capecitabine療法群で有意に高かったが（22% vs. 44%、p＝0.007）、いずれの治療群も忍容性は良好と判断された。
まとめ
TemozolomideとCapecitabineの併用療法は、低～中Gradeの進行膵神経内分泌腫瘍に対して有望な治療レジメンである。
Temozolomide＋Capecitabine療法群はTemozolomide療法群に比べ、PFS期間、OS期間ともに延長することが示された。Temozolomide＋Capecitabine療法群のORRは従来の標準治療に比べ高率で、これまでに行われた前向き試験中、最長のPFS期間を示したため、非常に有望な治療レジメンであると考えられた。
（レポート：神奈川県立がんセンター 消化器内科 小林 智）
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監修
谷口 浩也先生
愛知県がんセンター中央病院
薬物療法部 医長
加藤 健先生
国立がん研究センター中央病院
消化管内科 医長
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静岡県立静岡がんセンター
消化器内科 医長
上野 誠先生
神奈川県立がんセンター
消化器内科 医長
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