Cisplatinを含む高度催吐性化学療法による化学療法誘発性悪心・嘔吐の予防に対する標準制吐療法＋Olanzapine 5mgの有用性を検証するプラセボ対照二重盲検無作為化第III相試験（J-FORCE試験）
A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial evaluating olanzapine 5mg combined with standard antiemetic therapy for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based chemotherapy: J-FORCE Study
Hironobu Hashimoto, et al.
監修コメント
加藤 健先生
国立がん研究センター中央病院 消化管内科 医長
本試験は、高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy: HEC）に対する標準的制吐薬である、いわゆる3剤併用［Aprepitant（APR）＋セロトニン受容体（5-HT3 receptor）拮抗薬＋Dexamethasone（DEX）］療法にOlanzapine（OLZ）を併用することで制吐作用の向上が得られるかを検証した試験である。
海外で行われた第III相試験では、OLZ 10mgで、有意な制吐作用が得られたとされていたが、体格の違いなどもあり、実際の臨床現場ではふらつきや転倒のリスクが高まるなど使いづらさが指摘されていた。発表者らは、予備的に10mgと5mgを用いた無作為化第II相試験を行い、5mgに減量しても制吐作用は減弱せず、眠気などは軽減できることを確認したうえで、検証的試験である本試験に進んでいる。
果たして結果は予想どおりの良好な制吐作用を示し、新しい標準治療にふさわしい結果と感じられた。OLZは高血糖をきたすため、もともと耐糖能異常がある患者は対象外となるが、薬剤費は少なくかつ効果的であることが評価できる。同じセッションでは、比較的高額であるNK1受容体拮抗剤をOLZへ置き換える試みなども報告されていた。我々も日常診療においてOLZを使用しているが、患者の評判はおおむね良好である。
今回の発表では言及されなかったが、癌種やレジメン、体格、年齢などによってどの程度異なるのか、今後のサブグループ解析の結果も大変興味深いところである。最後に、この試験は支持療法を中心に研究開発を行うJ-SUPPORTおよび、国立がん研究センター支援部門、そして薬剤師を中心としたコアメンバーの熱意によって粘り強く推し進められた試験であり、このような素晴らしい結果を出したことを最大限に祝福したい。
（コメント・監修：国立がん研究センター中央病院 消化管内科 医長 加藤 健）
遅発期の制吐における標準制吐療法＋Olanzapine（OLZ）併用の有用性を検証
遅発期の制吐には、高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy: HEC）における標準制吐療法である3剤併用［Aprepitant（APR）＋セロトニン受容体（5-HT3 receptor）拮抗薬＋Dexamethasone（DEX）］療法にOlanzapine（OLZ）10mgを併用することが有効であることが証明されている1)。しかしながら、OLZ 10mgは、日常臨床においては副作用症状である眠気が問題点であった2)。矢内らは、OLZ 5mgと10mgの比較試験を行い、制吐作用は5mgで衰えず、眠気は改善されることを示した3)。
その結果、本試験ではOLZ 5mgを試験治療群とし、プラセボ群に対する遅発期［Cisplatin（CDDP）投与開始24時間から120時間以内］の嘔吐完全抑制割合における優越性を検証した。制吐完全抑制は、「嘔吐・空嘔吐なし、かつ、制吐剤の追加投与なし」と定義された。胃内容物が排出されない場合でも嘔吐する動作があれば「空嘔吐」とし、イベントと判断された。
主要評価項目は、Olanzapine（OLZ）5mg併用による遅発期の嘔吐完全抑制割合
対象は、CDDP（50mg/m2以上）を含むHECレジメンによる初回治療を受ける予定の固形悪性腫瘍患者であった。OLZの副作用として高血糖をきたすため、ヘモグロビンA1c（HbA1c）6.5%以上の患者は除外された。プラセボ群［APR＋Palonosetron（PAL）＋DEX＋プラセボ）に対して、試験治療群は、APR＋PAL＋DEX＋OLZ 5mg（day1-4）が投与された。
主要評価項目は遅発期の嘔吐完全抑制割合（complete response rate）であった。プラセボ群の嘔吐完全抑制割合を65%と設定し、試験治療群の10%の上乗せ効果を想定して690症例の集積が計画された。副次評価項目には、急性期（CDDP投与開始から24時間以内）の嘔吐完全抑制割合と、全期間（CDDP投与開始から120時間以内）の嘔吐完全抑制割合が設定された。
嘔吐完全抑制効果は、遅発期、急性期ともに良好
治療に至らなかった症例などを除き最終的に有効性の解析対象となったのは、試験治療群が354例、プラセボ群が351例であった。患者背景はそれぞれ、55歳以上が82%、83%、男性がいずれも67%、固形悪性腫瘍のタイプはそれぞれ、肺癌が約50%、52%、食道癌が21%、23%、婦人科癌がいずれも10%などであった。また、CDDP投与量は70mg/m2以上がいずれも75%で、両群で偏りはなかった。
主要評価項目である遅発期の嘔吐完全抑制割合は、プラセボ群の66%に対して、試験治療群が79%（p＜0.001）と有意に優れた結果であった（図1）。
副次評価項目である急性期の嘔吐完全抑制割合は、プラセボ群の89%に対して、試験治療群が95%（p＝0.002）、全期間の嘔吐完全抑制割合は、プラセボ群の64%に対して、試験治療群が78%（p＜0.001）であり、有意に良好な結果であった。
試験治療群の有害事象の発現率は、眠気が全Gradeで43%、Grade 3で0.3%、眩暈が全Gradeで8%、口腔内乾燥が全Gradeで21%であり、プラセボ群に対して有意に高かったが、両群ともにGrade 4の有害事象の発現は認めなかった。しかしながら、治療期間中の生活経過記録の解析結果から、試験治療群はプラセボ群と比較して有意（p＜0.05）に良眠であったことが示された（図2）。
図1 Primary Results – CR rate (Delayed phase)（発表者の許可を得て掲載）
図2 Sleepiness and Good Sleep（発表者の許可を得て掲載）
まとめ
CDDPを含むHECの制吐療法としてAPR＋PAL＋DEXにOLZ 5mgの併用は、遅発期の制吐だけではなく急性期の制吐にも有効であり、新しい標準治療であることが示された。また、眠気の問題点についても、OLZ 5mgの併用により良眠に繋がることも示され、忍容性にも問題がないと考えられた。
（レポート：久留米大学病院 がん集学治療センター 深堀 理）
References
1) Hesketh PJ, et al.: J Clin Oncol. 35(28): 3240-3261, 2017［PubMed］
2) Navari RM, et al.: New Engl J Med. 375(2): 134-142, 2016［PubMed］
3) Yanai T, et al.: Int J Clin Oncol. 23(2): 382-388, 2018［PubMed］
関連サイト
・J-FORCE試験［UMIN-CTR］
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監修
谷口 浩也先生
国立がん研究センター東病院
消化管内科 医長
加藤 健先生
国立がん研究センター中央病院
消化管内科 医長
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