HER2陽性の切除不能・遠隔転移を有する胃もしくは食道胃接合部腺癌の2次治療を対象にTrastuzumab Deruxtecan（T-DXd）とRamucirumab＋Paclitaxel併用療法を比較したランダム化第III相比較試験（DESTINY-Gastric04）の主解析
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study
Kohei Shitara, et al.
監修コメント
T-DXdは、日本ではランダム化第II相試験であるDESTINY-GC-01試験1)の結果に基づき、3次治療として承認され、日常診療でも広く使用されている。今回のDESTINY-GC-04試験2)は、HER2陽性胃癌に対する2次治療として長らく標準とされてきたPTX＋RAM療法3)に対し、従来3次治療で用いられていたT-DXdを2次治療として比較することで、生存期間の延長が可能かどうかを検証した試験である。
本試験のポイントは、1次治療としてTrastuzumab（Tmab）を含むレジメンを受けた後、再度の組織検査によりHER2陽性と診断された患者のみを適格とした点にある。日本で実施されたWJOG7112G（T-ACT）試験4,5)では、Tmabを含む1次治療後におけるPTX単独療法に対するPTX＋Tmab併用療法の有効性は示されなかったが、その背景として、組織生検が得られた16例中、HER2陽性を維持していた症例は5例（31%）にとどまっていたことが指摘されている。今回の試験でも、組織スクリーニングにおいて約40%の被験者が適格基準を満たさず除外されており、腫瘍組織が取得できた中でHER2陽性を維持している集団に絞ることで、良好な成績が得られたものと考えられた。
また、先日、CPS≧1のHER2陽性胃癌に対してPembrolizumabの適応が拡大され6)、化学療法＋Tmabに併用可能となった。DESTINY-GC-04試験では、免疫チェックポイント阻害剤の既往歴がある患者は全体の15%と少数であったが、サブグループ解析においてPFSでハザード比0.74、全生存期間で0.59と、臨床的に有意な差が示されている。これは、初回化学療法でPembrolizumabが併用されても、本試験の結果が引き続き有用であることを示している。一方、1次治療後に再生検ができる胃癌患者は、原発巣がある患者さんや、肝転移など、生検しやすい部位に病変がある患者に限られ、また施設により異なる。HER2陽性が維持されていることを非侵襲的に確認できるようになるか？確認せずに投与すべきか否か？などが、新たなClinical Questionとなっている。
HER2陽性胃癌における治療開発はさらに加速しており、1次治療にT-DXdを導入するDESTINY-GC-05試験が開始されたばかりである。加えて、HER2の2つの異なるエピトープに結合する二重特異性抗体であるZanidatamabに化学療法とTislelizumabを併用するHERIZON-GEA-01試験や、化学療法＋Tmabに、HER2の細胞外ドメインの別部位に結合し、HER2の細胞内取り込み（internalization）を促進するHLX22を併用するHLX22-GC-301試験などが進行中である。これらの試験結果次第では、HER2陽性胃癌に対する1次治療および2次治療の標準治療が今後さらに変化する可能性がある。
（国立がん研究センター中央病院 消化管内科/頭頸部・食道内科 科長 加藤 健）
背景
HER2陽性胃癌（HER2 IHC 3+もしくはIHC 2+/ISH陽性）は、胃癌の5～17%を占める。現在のHER2陽性胃癌の初回治療は、化学療法＋Trastuzumab併用療法であり、CPS≧1の場合はさらにPembrolizumabが併用される。後方治療ラインでは、日本・韓国でDesitny-Gastric01試験が行われ、Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）単剤の有効性が証明され、この試験の結果からT-DXdが国内承認となった。海外においてもT-DXdの単アーム試験であるDestiny-Gastric02ならびに06試験が実施され、Desitny-Gastric01試験と同様な有用性と安全性が示されたことから、2次治療以降の後方ラインでT-DXdが広く承認されている。
一方、RAINBOW試験の結果から、2次治療（HER2ステータスを問わず）の標準治療はRamucirumab（RAM）＋Paclitaxel（PTX）併用療法であったが、T-DXd単剤と直接比較した臨床試験はなかった。そのため、HER2陽性の切除不能/転移性の胃癌ならびに食道胃接合部腺癌の2次治療におけるT-DXdとRAM+PTXの有効性と安全性を評価するグローバル、多施設、非盲検、ランダム化第III相比較試験であるDESTINY-Gastric04試験が計画された。今回は中間解析における主解析の結果が報告された。
Trastuzumabを含む初回治療に不応後の腫瘍生検でHER2陽性が確認された2次治療の症例が対象であった
Destiney Gastric04試験の主たる適格性は、HER2陽性（HER2 IHC 3+もしくはIHC 2+/ISH陽性）の胃癌もしくは食道胃接合部腺癌、Trastuzumabを含む化学療法に不応後の腫瘍生検でHER2ステータスが確認されている、ECOG-PSが0もしくは1、臨床的に活動性のある中枢神経への転移がないであった。試験デザインとして、登録患者はT-DXd単剤群（6.4mg/kg、3週ごと）とRAM＋PTX併用療法群に1：1にランダムに割り付けられた。層別化因子としては、HER2ステータス（HER2 IHC 3+ vs IHC 2+/ISH陽性）、地域（中国を除くアジア vs 西欧 vs 中国と残りの地域）、初回治療の増悪までの期間（6カ月未満 vs 6カ月以上）であった。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、確定の客観的奏効割合（cORR）、病勢制御割合（DCR）、奏効期間（DOR）、安全性であった。探索的なエンドポイントとして、患者報告アウトカム（PRO）が実施された。
統計設定としては、検出力を90%、OSのハザード比（HR）を0.7（試験全体の両側α＝5%）を見込む場合に、OSのイベントは339例で必要であり、計画された症例登録数は490例であった。中間解析は、症例登録が完遂した後にOSのイベントが237を超えた時点で実施することが計画されていた。OS、PFS、cORRの階層的な検定（OS→PFS→cORR）については、多重性を制御するために、ゲートキーピング法を用いて行われた。中間解析における優越性の有効中止の境界値は両側P値＜0.0228であった。
T-DXd群においてOS、PFS、cORRで有意な改善が認められた
1,088例が組織スクリーニング、638例が登録前スクリーニングを受け、最終的に494例がT-DXd群に246例、RAM＋PTX群に248例がランダムに割り付けられた。患者背景については、両群間で大きな偏りは認められなかった。後治療で化学療法を受けた割合は、T-DXd群で51.2%、RAM＋PTX群で47.6%であった。T-DXd群でPTXを受けた症例は25.6%、RAMを受けた割合は17.5%であった。RAM＋PTX群でT-DXdを受けた症例は21.0%、Disitamab Vedotinを受けた割合は4.8%であった。
今回のデータカットオフは2024年10月24日時点のものであり、OSイベントは266例（全体の78.5%）で認められた。観察期間（中央値）はT-DXd群で16.8カ月、RAM＋PTX群で14.4カ月であった。主要評価項目であるOSの中央値は、T-DXd群で14.7カ月、RAM＋PTX群で11.4カ月であり、統計学的に有意にOSの延長が認められた（HR＝0.70、95% CI: 0.55-0.90、p＝0.0044）（図1）。6カ月のOS割合はT-DXd群で83.5%、RAM＋PTX群で74.4%であった。12カ月のOS割合はT-DXd群が57.6%、RAM＋PTX群が48.9%であった。24カ月のOS割合はT-DXd群が29.0%、RAM＋PTX群が13.9%であった。後治療の影響を考慮した感度分析においても、T-DXd群がRAM＋PTX群と比較して同様なOSの延長が認められた。OSのサブグループ解析では、全てのサブグループにおいてT-DXd群で良好な傾向が認められた。
副次評価項目であるPFS中央値は、T-DXd群が6.7カ月、RAM＋PTX群が5.6カ月で、統計学的に有意なPFSの延長が認められた（HR＝0.74、95% CI: 0.59-0.92、p＝0.0074)。6カ月PFS割合はT-DXd群で52.6%、RAM＋PTX群が41.5%であった。12カ月PFS割合はT-DXd群が22.9%、RAM＋PTX群が13.6%であった（図2）。PFSのサブグループ解析では、全てのサブグループにおいてT-DXd群で良好な傾向が認められた。
副次評価項目のcORRは、T-DXd群で44.3%、RAM＋PTX群で29.1%であり、T-DXd群で有意に高値であった（p＝0.0006）。DoRはT-DXd群で7.4カ月、RAM＋PTX群で5.3カ月であった。DCRはT-DXd群で91.9%、RAM＋PTX群で75.9%であった。
図1 OS: Primary Endpoint（発表者の許可を得て掲載）
図2 PFS by Investigator: Key Secondary Endpoint（発表者の許可を得て掲載）
安全性については既報と同じ傾向で、新規の有害事象は認められなかった
治療関連の有害事象については、T-DXd群が93.0%、RAM＋PTX群が91.4%で認められた。治療関連のGrade 3以上の有害事象は、T-DXd群が50.0%、RAM＋PTX群が54.1%であった。治療関連の重篤な有害事象は、T-DXd群で18.4%、RAM＋PTX群が17.6%であった。治療関連で投与中止を要した有害事象は、T-DXd群が11.5%、RAM＋PTX群が13.3%であった（表）。T-DXd群の治療関連有害事象で頻度が多かったものは、疲労（48.0%）、好中球数減少（48.0%）、悪心（44.3%）、貧血（31.1%）、食欲不振（29.1%）、骨髄抑制、消化器毒性であった。治療関連の間質性肺疾患/肺臓炎は、T-DXd群が34例（13.9%）、RAM＋PTX群が3例（1.3%）であった。T-DXd群においてGrade 4以上は認められなかった。左室駆出不全は両群において差は認めず低頻度であった。
PROに関しては、EQ-5D-5L VASとFACT-Ga Gastric Cancer Subscaleに関して両群に大きな差は認められなかった。
表 Overall Safety Summary（発表者の許可を得て掲載）
結論
本試験の結果から、HER2+の切除不能/転移性の胃癌もしくは食道胃接合部腺癌において、T-DXdが2次治療の新たな標準治療となることが確認された。
（レポート：埼玉県立がんセンター 消化器内科 医長 高橋 直樹）
References
1) Shitara K, et al.: N Engl J Med. 382(25): 2419-2430, 2020［PubMed］
2) Shitara K, et al.: N Engl J Med. May 31, 2025［Online ahead of print］［PubMed］
3) Wilke H, et al.: Lancet Oncol. 15(11): 1224-1235, 2014［PubMed］
4) Makiyama A, et al.: J Clin Oncol. 36(15_suppl): Abstract 4011, 2018［JCO］
5) Makiyama A, et al.: J Clin Oncol. 38(17): 1919-1927, 2020［PubMed］
6) 胃癌治療ガイドライン速報／2025年5月26日付［日本胃癌学会］
関連サイト
・DESTINY-Gastric04試験［ClinicalTrials.gov］
・DESTINY-Gastric01試験［ClinicalTrials.gov］［論文紹介］
・DESTINY-Gastric02試験［ClinicalTrials.gov］［論文紹介］
・WJOG7112G（T-ACT試験）［WJOG］［学会レポート］
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加藤 健先生
国立がん研究センター中央病院 消化管内科/頭頸部・食道内科 科長