S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab併用療法

　切除不能進行・再発大腸癌の2nd-line例を対象に実施されたFIRIS試験において、IRIS療法［S-1（80mg/m², day 1-14）＋Irinotecan（125mg/m², day 1, 15）］はFOLFIRI療法に対する非劣性が証明されている¹⁾。また、1st-lineとして、S-1＋Irinotecan＋BevacizumabであるSIRB療法［S-1（80-120mg, day 1-14）＋Irinotecan（150mg/m², day 1）＋Bevacizumab（7.5mg/kg, day 1）3週毎］、およびIRIS＋Bevacizumab療法［S-1（80-120mg, day 1-14）＋Irinotecan（100mg/m², day 1,15）＋Bevacizumab（5mg/kg, day 1,15）4週毎］は、第II相試験においてその有効性と安全性が報告されている^2,3)。

TRICOLORE試験

　本試験は、1st-lineとしてS-1＋Irinotecan＋BevacizumabとmFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumabを比較した無作為化第III相試験である。対象は、20歳以上、ECOG PS 0-1の切除不能進行・再発大腸癌患者であり、mFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群［mFOLFOX6＋Bevacizumab：Oxaliplatin（85mg/m², day 1）＋bolus 5-FU（400mg/m², day 1）＋infusion 5-FU（2,400mg/m², 46hr, day 1-2）＋l-LV（200mg/m², day 1）＋Bevacizumab（5mg/kg, day 1） 2週毎、もしくはCapeOX＋Bevacizumab：Capecitabine（2,400-4,200mg/day, day 1-14）＋Oxaliplatin（130mg/m², day 1）＋ Bevacizumab（7.5mg/kg, day 1）3週毎］、またはS-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群（SIRB療法もしくはIRIS＋Bevacizumab療法）に1:1で無作為に割り付けられた。
　主要評価項目はPFSであり、副次評価項目はOS、奏効割合、TTF（time to treatment failure）、相対用量強度、有害事象、QOL、QALY（quality adjusted life years）などであり、ここでは、PFS、OS、奏効率、TTF、有害事象、RAS状況別の治療成績についての解析が報告された。PFS中央値をmFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群11ヵ月、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群12ヵ月と期待し、非劣性マージン1.25、片側α=0.025、検出力85%から、必要症例数は450症例と算出された。

S1＋Irinotecan＋Bevacizumab併用療法のPFSにおける非劣性を証明

　2012年6月1日～2014年9月16日の間に487例が登録され、mFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群244例、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群243例に割り付けられ、解析対象はそれぞれ243例、241例であった。mFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群では66例がmFOLFOX6＋Bevacizumab療法、177例がCapeOX＋Bevacizumab療法を受け、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群では136例がSIRB療法（3週レジメン）、105例がIRIS＋Bevacizumab療法（4週レジメン）を受けた。
　患者背景は、表のとおりである。

表

　主要評価項目であるPFS中央値は、mFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群10.8ヵ月（95% CI: 9.6-11.6）、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群14.0ヵ月（95% CI: 12.4-15.5）、ハザード比は0.84（95% CI: 0.70-1.02）であり、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab併用療法の非劣性が証明された（非劣性p<0.001, 優越性p=0.082）。レジメン別のPFS中央値は、mFOLFOX6＋Bevacizumab療法11.4ヵ月（95% CI: 9.0-13.3）、CapeOX＋Bevacizumab療法10.4ヵ月（95% CI: 9.2-11.7）、SIRB療法13.2ヵ月（95% CI: 11.3-15.5）、IRIS＋Bevacizumab療法14.3ヵ月（95% CI: 12.4-16.8）であった。
　副次評価項目のTTF中央値は、mFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群7.7ヵ月（95% CI: 7.1-8.2）、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群9.6ヵ月（95% CI: 8.2-11.0）であり（HR=0.71, 95% CI: 0.59-0.85, p=0.0002）、TTFに関しては統計学的に有意な差をもってS-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群が良好であった。
　OS中央値は、追跡期間中央値32.4ヵ月の時点で、mFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群33.6ヵ月、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群34.9ヵ月であった（HR=0.86, 95% CI: 0.66-1.13）。
　RAS状況別の解析では、RAS野生型におけるPFS中央値は、mFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群11.6ヵ月（95% CI: 9.7-13.8）、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群15.9ヵ月（95% CI: 12.4-18.0）、ハザード比は0.80（95% CI: 0.59-1.08）であり、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumabの非劣性が証明された（非劣性p=0.002, 優越性p=0.149）。また、RAS変異型におけるPFS中央値は、それぞれ9.3ヵ月（95% CI: 7.8-10.8）、11.3ヵ月（95% CI: 9.6-13.6）、ハザード比は0.79（95% CI: 0.54-1.15）であり、S-1＋Irinotecan＋Bevacizumabの非劣性が証明された（非劣性p=0.009、優越性p=0.218）。
　Grade 3以上の有害事象は、mFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群（mFOLFOX6＋Bevacizumab療法/CapeOX＋Bevacizumab療法） vs. S-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群（SIRB療法/IRIS＋Bevacizumab療法）でそれぞれ、白血球減少：6.1%/1.1% vs. 10.4%/6.7%、好中球減少：25.8%/9.1% vs. 24.4%/24.0%、血小板減少：0.0%/2.3% vs. 0.7%/1.0%、貧血：0.0%/2.8% vs. 4.4%/5.8%、粘膜炎・口内炎：3.0%/1.1% vs. 3.0%/2.9%、食欲不振：4.5%/7.4% vs. 9.6%/2.9%、下痢：1.5%/8.5% vs. 13.3%/13.5%、手足症候群：1.5%/8.0% vs. 0.7%/1.0%、末梢神経障害：30.3%/18.8% vs. 0.0%/0.0%、高血圧：15.2%/10.8% vs. 11.1%/4.8%であり、好中球減少や下痢に関してはS-1＋Irinotecan＋Bevacizumab群で頻度が高く、末梢神経障害に関してはmFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumab群で高い傾向にあった。

まとめ

　切除不能進行・再発大腸癌の1st-lineとしてのS-1＋Irinotecan＋Bevacizumabは、mFOLFOX6/CapeOX＋Bevacizumabに対する非劣性が示された。本併用療法はRAS野生型/変異型によらず有効性が示され、切除不能進行・再発大腸癌の1st-lineとして推奨されるレジメンの1つとなり得る。

（レポート：静岡県立静岡がんセンター 消化器内科　白数 洋充）