GI cancer-net 海外学会速報レポート 2017年1月サンフランシスコ

2017年1月19日~21日に米国サンフランシスコにて開催された2017年 消化器癌シンポジウム(2017 Gastrointestinal Cancers Symposium)より、大腸癌や胃癌などの注目演題のレポートをお届けします。演題レポートの冒頭には“Expert's view”として、臨床研究の第一線で活躍する監修ドクターのコメントを掲載しています。

Abstract #681

大腸癌

切除不能進行・再発大腸癌に対する2nd-lineとしてのXELIRI(+Bevacizumab)療法 vs. FOLFIRI(+Bevacizumab)療法の第III相試験における安全性解析(AXEPT試験)

A multinational, randomized, phase III trial of XELIR …

Masato Nakamura, et al.

Expert’s view

山﨑 健太郎先生

静岡県立静岡がんセンター 消化器内科 医長

AXEPT試験は、FOLFIRI[+Bevacizumab(Bmab)]療法に対するXELIRI(+Bmab)療法の生存期間における非劣勢を検証する、アジア共同第III相試験であり、今回安全性に関する解析が報告された。

本試験で用いられたXELIRI[Capecitabine+Irinotecan(CPT-11)]療法の用量は、AIO0604試験1) やBIX試験2)で用いられた用量と同じであり、本試験よりもCapecitabineやCPT-11の用量が多いBICC-C試験3)で問題となった悪心嘔吐下痢、脱水などの消化器毒性の頻度は少なく、忍容性が良好なレジメンと考えられる。一方、FOLFIRI群と比較すると、grade 3/4の好中球減少の頻度は少なく、下痢の頻度が高かったことなどは、あらかじめ予想されていた範囲と考えられる。今回の報告は、あくまで安全性の報告に限られているが、本療法の忍容性が確認されたことより、今後有効性に関しても検証されれば、実臨床において有望な治療レジメンの1つとなるだろう。

同じく2nd-lineにおいて、経口フッ化ピリミジン系製剤であるS-1を用いたIRIS療法[S-1(80mg/m²/day, day 1-14)+CPT-11(125mg/m², day 1, 15), 4週毎]とFOLFIRI療法を比較したFIRIS試験4)では、IRIS群におけるgrade 3以上の下痢が20.5%、発熱性好中球減少が4.8%であり、下痢の頻度が比較的高いと報告されている。現在、切除不能進行・再発大腸癌1st-line例を対象に、用法・用量を調整したSIRB療法[S-1(80-120mg/day, day 1-14)+CPT-11(150mg/m², day 1)+Bmab(7.5mg/kg, day 1), 3週毎]およびIRIS+Bmab療法[S-1(80-120mg/day, day 1-14)+CPT-11(100mg/m², day 1, 15)+Bmab(5mg/kg, day1, 15), 4週毎]の有効性を検証するTRICOLORE試験5)が進行中であり、その結果も注目される。

(コメント・監修:静岡県立静岡がんセンター 消化器内科 医長 山﨑 健太郎)

XELIRI+Bevacizumab併用療法

XELIRI療法は、切除不能進行・再発大腸癌において、様々な用法・用量で開発されてきた。BICC-C試験3)ではFOLFIRI療法と比較してXELIRI療法[Capecitabine(2000mg/m²/day, day 1-14)+CPT-11(250mg/m², day 1), 3週毎]で悪心嘔吐下痢、脱水などの消化器毒性の頻度が高く、有害事象による治療中止割合も高かった。その後、AIO0604試験(第II相試験)1)では、Capecitabine、CPT-11を減量したXELIRI療法[Capecitabine(1600mg/m²/day, day 1-14)+CPT-11(200mg/m², day 1), 3週毎]とBmab(7.5mg/kg, day 1, 3週毎)の併用療法における有効性、安全性が確認された。また、本邦においてもAIO0604試験と同用法・用量のXELIRI+Bmab療法の有効性、安全性がBIX試験(第I/II相試験)2)にて確認されている。

AXEPT試験

本試験は、切除不能進行・再発大腸癌既治療例に対するXELIRI(+Bevacizumab)の有効性を検証するために、日本、韓国、中国で行われたアジア共同オープンラベルの第III相無作為比較試験であり、今回、安全性解析結果が報告された。切除不能進行・再発大腸癌に対する2nd-lineを対象に、コントロール群[FOLFIRI群:bolus 5-FU(400mg/m², day 1)+infusional 5-FU(2400mg/m²)+CPT-11(180mg/m², day 1)+l-LV(200mg/m², day 1)+Bmab(5mg/kg, day 1), 2週毎]、試験治療群[XELIRI群:Capecitabine(1600mg/m²/day, day 1-14)+CPT-11(200mg/m², day 1)+Bmab(7.5mg/kg, day 1), 3週毎]に1:1で割り付けられた。両治療群において、UGT1A1*6ホモ、UGT1A1*28ホモ、UGT1A1*6*28ダブルヘテロの症例では、CPT-11の用量は150mg/m²に減量開始とされた。層別因子として、地域、ECOG PS、転移臓器個数、Oxaliplatin(L-OHP)の前治療歴の有無、Bmab併用の有無を用い、日本と韓国では、全例においてBmabを併用することがプロトコールで規定されていた。

主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、TTF(time to treatment failure)、奏効率、病勢コントロール率、相対用量強度、安全性、UGT1A1 phenotype別の安全性とであった。期待ハザード比を 1.00(両群のOS中央値12.6ヵ月)とし、非劣勢検証のハザード比の上限は1.30、両側α=0.05、検出力80%、登録期間24ヵ月、観察期間18ヵ月で、464イベントが必要であり、必要症例数は600例であった。

安全性解析結果

2013年12月~2015年8月の間に650例が登録され、FOLFIRI群324例、XELIRI群326例に割り付けられ、安全性の解析対象はそれぞれ311例、314例であった。患者背景は、FOLFIRI群/XELIRI群でそれぞれ、年齢中央値63歳/60.5歳、男性58.2%/60.5%、ECOG PS 0-1が99.4%/99.7%、転移臓器個数1個36.3%/37.3%、登録地域は日本、韓国、中国が42.1%/40.5%、35.0%/36.7%、22.8%/23.8%、L-OHPの前治療歴あり97.7%/98.1%、Bmab併用あり84.9%/83.9%、UGT1A1ダブルヘテロまたはホモが7.7%/7.3%であり、群間差を認めなかった。

全gradeの有害事象は、白血球減少(71.4 vs. 51.3%, p<0.0001)、好中球減少(76.8 vs. 54.8%, p<0.0001)、貧血(80.4 vs. 69.4%, p=0.0017)、粘膜炎(36.7 vs. 26.8%, p=0.0098)はFOLFIRI群で有意に多く、手足症候群(14.8 vs. 34.1%, p<0.0001)はXELIRI群で有意に多かった()。Grade 3/4の有害事象の頻度はFOLFIRI群で高く(73.3 vs. 53.5%, p<0.0001)、特に白血球減少(13.5 vs. 7.3%, p=0.0127)、好中球減少(43.7 vs. 16.2%, p<0.0001)はFOLFIRI群で有意に多く認めた。一方、XELIRI群では、下痢(3.2 vs. 7.0%, p=0.0444)を有意に多く認めた。

Bmabに関連したgrade 3/4の有害事象は、高血圧(10.2 vs. 7.3%, p=0.2802)、タンパク尿(0.0 vs. 0.0%)、出血(0.4 vs. 0.8%, p=0.6221)、静脈血栓症(1.1 vs. 0.4%, p=0.6236)、動脈血栓症(0.0 vs. 0.8%, p=0.2467)、消化管穿孔(0.0 vs. 0.4%, p=0.4971)のいずれも両群に差を認めず、既報と同様であった。

発表者の許可を得て掲載(approved by Masato Nakamura)

まとめ

XELIRI療法の有害事象プロファイルはFOLFIRI療法と異なるものの、忍容性は良好であった。また、Bevacizumabを併用しても両レジメンの安全性プロファイルは変わらなかった。

(レポート:愛知県がんセンター中央病院 薬物療法部 専門員 成田 有季哉)

Reference
  • 1) Schmiegel W, et al.: Ann Oncol. 24(6): 1580-1587, 2013[PubMed
  • 2) Hamamoto Y, et al.: Oncologist. 19(11): 1131-1132, 2014[PubMed
  • 3) Fuchs CS, et al.: J Clin Oncol. 25(30): 4779-4786, 2007[PubMed
  • 4) Muro K, et al.: Lancet Oncol. 11(9): 853-860, 2010[PubMed
  • 5) Komatsu Y, et al.: BMC Cancer. 15: 626, 2015[PubMed