REVERCE試験におけるバイオマーカー探索についての結果が報告された

　血管新生阻害作用をもつマルチキナーゼ阻害薬であるRegorafenibは、Fluoropyrimidine、Oxaliplatin、Irinotecan、血管新生阻害薬、抗EGFR抗体薬（RAS野生型の場合）に不応不耐となった切除不能進行・再発大腸癌に対する標準治療の1つとして認識されている¹⁾。REVERCE試験は、RAS野生型に対する標準治療であるCetuximab±Irinotecan → Regorafenib（C-R）療法の逐次投与に対する、投与順序を逆にしたRegorafenib → Cetuximab±Irinotecan（R-C）療法の逐次投与の有効性と安全性を比較検討した無作為化比較第II相試験であり、結果はASCO GI 2018²⁾で報告された。2013年11月から2016年9月までにR-C療法群51例、C-R療法群50例が割り付けられ、主要評価項目である全生存（OS）期間はR-C療法群で有意に延長されていた。REVERCE試験ではバイオマーカー探索も行われ、ASCO GI 2018ではCetuximab±Irinotecan投与前後でのliquid biopsyによるRAS、BRAF遺伝子変異のみが報告された。本研究はそれ以外のバイオマーカー探索についての結果報告である。

Liquid biopsyにより、治療前後での遺伝子変異の出現、EGF、VEGF pathwayの関連蛋白を解析

　REVERCE試験では、Fluoropyrimidine、Oxaliplatin、Irinotecanを含む化学療法に不応または不耐となったECOG PS（performance status）0/1のKRAS野生型（RAS遺伝子変異検査が保険償還されて以降はRAS野生型）切除不能進行・再発大腸癌患者が対象とされた。両群ともに先に行われた治療1（R-C療法群ではRegorafenib、C-R療法群ではCetuximabを投与）前後で血液検体が採取された。治療1前後でのRASやBRAF変異、HER2/MET増幅などのliquid biopsyによる遺伝子解析や、EGFやVEGF pathwayに関連する蛋白が測定された（図1）。

図1　Study Scheme（発表者の許可を得て掲載）

C-R療法群においてCetuximab投与前後で新たに遺伝子変異が発現

　ASCO GI 2018で報告された通り、主要評価項目であるOS期間の中央値（MST）は、R-C療法群17.4ヵ月、C-R療法群11.6ヵ月、ハザード比（HR）＝0.61（95% CI: 0.39-0.96）とR-C療法群が有意に良好であった（p＝0.029）。治療1の無増悪生存（PFS）期間（PFS1）の中央値は、R-C療法群2.4ヵ月、C-R群4.2ヵ月、HR＝0.97（95% CI: 0.62-1.54）、p＝0.91と統計学的な差を認めなかったが、治療1に続き行われた治療2のPFS期間（PFS2）の中央値は、R-C療法群5.2ヵ月、C-R療法群1.8ヵ月、HR＝0.29（95% CI: 0.17-0.50）と有意にR-C療法群が良好であった。
　Liquid biopsyによる遺伝子変異解析では、R-C療法群の治療1前の遺伝子変異はRAS変異4例、BRAF V600E変異1例、HER2増幅1例、MET増幅1例であり、治療1後ではRAS変異4例、BRAF V600E変異1例、HER2増幅2例、MET増幅3例（重複含む）であった。一方C-R療法群では治療1前はRAS変異4例、BRAF V600E変異3例、HER2増幅1例、MET増幅4 例であったのに対し、治療1後にはRAS変異16例、BRAF V600E変異4例、HER2増幅5例、MET増幅9例（いずれも重複含む）と遺伝子変異が明らかに増加していた（図2）。

図2　Summary of emergent oncogenic alterations before and after treatment 1（発表者の許可を得て掲載）

　サブグループ解析は、原発部位、治療前のliquid biopsyによるRAS変異の有無、RAS/BRAF変異の有無、RAS/BRAF変異もしくはHER2/MET増幅の遺伝子変異の有無で解析された。OSでは、左側原発集団（81例）、RAS野生型集団（90例）、RAS/BRAF野生型集団（86例）、RAS/BRAF野生型かつHER2/MET増幅陰性集団（81例）において、R-C療法群が良好な結果であった。これらの集団はPFS1ではR-C療法群とC-R療法群とで差を認めなかったが、PFS2ではいずれの集団においてもR-C療法群が良好な結果であった（図3）。

図3　Subgroup analysis of OS and PFS1/2 according gene status（発表者の許可を得て掲載）

　遺伝子変異の有無によるOSの層別解析では、MSTが、治療1前後でいずれも遺伝子変異を認めなかった集団（63例）で17.7ヵ月、治療1前から遺伝子変異が存在した集団（16例）で6.3ヵ月、治療1前後で遺伝子変異が出現した集団（15例）で10.0ヵ月であった。
　血中蛋白によるサブグループ解析において、PFS1ではPlGF、VEGFR-3値と治療効果に交互作用を認めたが（それぞれp＝0.02、p＝0.01）、PFS2やOS期間では治療効果と交互作用を示したものはなかった。

まとめ

　Regorafenibと比べCetuximab投与の前後でより多くの遺伝子変異が出現しており、それが予後に関連していた。血中のEGFやVEGF pathwayの関連蛋白の濃度に関係なく、OSはR-C群で良好であった。

（レポート：静岡がんセンター 消化器内科　古田 光寛）

References

1) NCCN Guidelines: Colon Cancer, Ver. 2.2018
2) Shitara K, et al.: ASCO GI 2018 Abstr #557［学会レポート］