抗EGFR（上皮成長因子受容体）抗体であるCetuximabおよび血管新生阻害作用をもつ小分子化合物であるRegorafenibは、切除不能大腸癌に対して有効性を示した分子標的治療薬であり、RAS遺伝子野生型の大腸癌の場合、Regorafenibは抗EGFR抗体に無効となった後の標準治療の一つとして認識されている^1,2)。しかしながら最近、Regorafenibの早期ラインでの有効性³⁾や、Regorafenib投与後の逐次的化学療法の効果^4,5)が報告されている。本試験は新たな治療戦略として、切除不能大腸癌に対するRegorafenib→Cetuximab（R-C）の逐次投与の有効性と安全性を、標準治療であるCetuximab→Regorafenib（C-R）の逐次投与と比較検討した無作為化比較第II相試験である。

対象は、Fluoropyrimidine、Oxaliplatin、Irinotecanを含む化学療法に不応または不耐となったECOG PS 0-1のKRAS野生型進行・再発大腸癌患者であった。2015年3月にRAS遺伝子検査が保険償還されて以降は、minor RASも含めたall RAS野生型が対象となった。症例割付調整因子は施設、Bevacizumab投与歴、CetuximabとIrinotecan併用企図の有無であった。

治療方法は、介入群（R-C群）は治療1としてRegorafenib（160mgを1日1回内服、3週投与1週休薬、1サイクル4週間）を1st PD（病勢進行）もしくは許容できない有害事象の出現まで継続し、治療2としてCetuximab（初回400mg/m²、2回目以降250mg/m²、毎週投与）±Irinotecan［Irinotecanの併用は医師判断、150mg/m²（120mg/m²への減量も許容）、2週毎］を2nd PDもしくは許容できない有害事象の出現まで継続する逐次投与をプロトコール治療とした。対照群（C-R群）は治療1をCetuximab±Irinotecan、治療2をRegorafenibとした逐次投与を行った（図1）。

発表者の許可を得て掲載（approved by Kohei Shitara）

主要評価項目は全生存期間（OS）であり、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、治療成功期間（TTF）、奏効率および病勢コントロール率、安全性、QOLであり、探索的研究としてliquid biopsyを用いたバイオマーカー研究も計画された。試験は、OSのハザード比（HR）の点推定値が0.8?1.25を満たした場合に非劣性であると結論することとし、真のHRが1.0の場合これを80%の確率で示すためには両群計で必要イベント数は132であった。両群のOS中央値を12ヵ月程度と仮定し、目標症例数は180例として実施された。本試験は症例登録の遅れから、最終的に101例が登録された時点で終了となった。

2013年11月?2016年9月の期間に国内29施設より101例が登録され、R-C群に51例、C-R群に50例が1：1に無作為化された。患者背景に大きな偏りはなく、年齢中央値はR-C群68歳、C-R群65歳、ECOG PS 1はそれぞれ33%、22%で、原発部位（左側結腸/右側結腸）はそれぞれ75%/25%、86%/14%であり、Bevacizumab投与歴はそれぞれ96%、98%、CetuximabとIrinotecanの併用割合はそれぞれ59%、64%、ct（circulating tumor）DNA解析によるRAS野生型はそれぞれ90%、88%、ctDNA解析によるBRAF V600E変異型はそれぞれ2%、6%であった。両群併せた治療1、治療2の逐次治療の成功割合は86%であった。

主要評価項目のOSの中央値は、R-C 群17.4ヵ月、C-R群11.6ヵ月、HRは0.61（95% CI: 0.39-0.96）であり、統計学的に非劣性だけでなく優越性が示された（p＝0.029）（図2）。

発表者の許可を得て掲載（approved by Kohei Shitara）

PFS1（治療1）の中央値は、R-C群（Regorafenibパート）2.4ヵ月、C-R群（Cetuximabパート）4.2ヵ月、HRは0.97（95% CI: 0.62-1.54）であり、統計学的に有意差は認められなかった（p＝0.91）（図3）。

発表者の許可を得て掲載（approved by Kohei Shitara）

一方、PFS2（治療2）の中央値は、R-C群（Cetuximabパート）5.2ヵ月、C-R群（Regorafenibパート）1.8ヵ月、HRは0.29（95% CI: 0.17-0.50）であり、類をみない有意差をもってR-C群が優れており（p＜0.0001）、OSの延長にPFS2が寄与したことが示唆される結果であった（図3）。

治療1、2を併せたTTFの中央値もR-C 群7.4ヵ月、C-R群6.1ヵ月、HRは0.60（95% CI: 0.39-0.92）であり、統計学的に優越性が示された（p＝0.017）。

奏効率/病勢コントロール率については、治療1は、R-C群（Regorafenibパート）4.0%/46.0%、C-R群（Cetuximabパート）20.4%/77.6%であり、治療2はR-C群（Cetuximabパート）27.9%/76.7%、C-R群（Regorafenibパート）0.0%/31.0%であった。

安全性に関しては、両群ともに、CetuximabやRegorafenibについてこれまでに報告されてきた有害事象同様のプロファイルであり、いずれも忍容可能であった。QOLの評価（EQ5D）は、両群ともにCetuximabパートよりもRegorafenibパートで低い傾向がみられたが、全治療期間におけるQOLスコア平均値は両群間で有意差を認めなかった（p＝0.65）。

後治療は、R-C群で69%、C-R群で64%の症例に実施されており、それぞれTAS-102が69%、62%で使用されていた。その他の使用薬剤についても両群間で大きな差はみられなかった。

OSにおけるサブグループ解析では、各臨床背景因子（年齢、性別、ECOG PS、CetuximabとIrinotecanの併用の有無）において大きな差はなく、いずれにおいてもR-C群が良好な結果であった。原発部位においては、左側結腸ではHR＝0.51（95% CI: 0.30-0.86）、右側結腸ではHR＝0.88（95% CI: 0.32-2.40）であった。

Liquid biopsyを用いた探索的研究の結果については、ctDNAにおけるRAS、BRAF statusに関してのみ報告された。RAS、BRAFの解析可能であった98症例でのOSにおけるサブグループ解析で、ctDNA RAS野生型集団（n＝90）ではHR＝0.59（95% CI: 0.39-0.94）であり、ctDNA RASかつBRAF野生型集団（n＝86）ではHR＝0.60（95% CI: 0.37-0.98）であった。また、対照群（C-R群）の治療1（Cetuximab±Irinotecan）前後のliquid biopsyでのctDNA RAS statusの検査で、Cetuximab治療後に26%の症例で新たな耐性変異が検出された。

切除不能大腸癌に対するRegorafenib→Cetuximab逐次療法は、従来のCetuximab→Regorafenib逐次療法と比較し有意にOSの延長を示し、特にfollowed by Cetuximabの効果が大きく寄与していることが示唆された。そのメカニズムについてはバイオマーカー研究も含めてさらなる検討が必要である。

（レポート：筑波大学附属病院 消化器内科 病院講師　山本 祥之）