食道癌治療における背景

　切除不能局所進行食道扁平上皮癌（ESCC）に対する標準治療の一つは根治的化学放射線療法（dCRT）である^1,2)。しかしその再発率は40～60%で5年生存割合は10～30%にとどまる^3-5)。また緩和的治療においては従来の化学療法に抗PD-1抗体薬を併用することで、有意な生存期間延長効果をもたらすことが報告されてきた^6-8)。一方で、化学放射線療法により腫瘍微小環境が免疫活性化されることで後治療における免疫療法効果を高める可能性がある⁹⁾。
　TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）は、活性化T細胞・NK細胞・制御性T細胞に発現する免疫抑制受容体であり、ESCCを含むさまざまな癌種で発現が報告され免疫抑制に関与すると言われている^10-13)。Tiragolumab（tira）は抗TIGITヒト化モノクローナル抗体で、Atezolizumab（atezo）などのPD-L1阻害薬との併用により抗腫瘍免疫反応を強める可能性がある^14-16)。Tiraとatezoの併用は複数腫瘍に対する抗腫瘍効果を示しており¹⁷⁾、進行・転移食道癌に関するSKYSCRAPER-08試験やMORPHEUS-EC試験¹⁸⁾においても報告がなされている。こうした背景から、ESCCに対するdCRT後の免疫療法の有効性を評価する本試験が計画された。

SKYSCRAPER-07の試験デザイン

　本試験は国際共同第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験として2020年9月28日から2023年8月31日の間にアジア、欧州、北米、南米などの計28カ国166施設で登録・実施された。対象はステージII-IVAまたは鎖骨上リンパ節転移のみのIVBの局所進行切除不能ESCCと診断され、dCRT後に病勢進行を認めないECOG PS 0-1かつPD-L1評価が可能な患者が適格とされた。層別化因子には、地域（アジア/その他）、治療前ステージII/III/IV、PD-L1発現（TAP score＜10%/≧10%）が設定され、tira＋atezo群（tira 600mg、IV、Q3W ＋ atezo 1,200mg、IV、Q3W）：atezo＋プラセボ（pbo）群（atezo 1,200mg、IV、Q3W + pbo、IV、Q3W）：pbo＋pbo群（pbo、IV、Q3W + pbo、IV、Q3W）の3群に1：1：1で割り付けられた。各群とも病勢進行、許容外の有害事象もしくは最大17サイクルまで治療継続された。主要評価項目としてtira＋atezo群 vs. pbo＋pbo群のINV-PFS/OSとatezo＋pbo群 vs. pbo＋pbo群のOSが設定された。副次評価項目としてtira＋atezo群 vs. pbo＋pbo群のIRF-PFS、atezo＋pbo群 vs. pbo＋pbo群のINV-PFS/IRF-PFS、tira＋atezo群 vs. atezo＋pbo群のINV-PFS/IRF-PFS/OS、そして安全性が設定された（図1）。
　なお評価は階層的検定で実施され、主要評価項目であるtira+atezo群 vs. pbo＋pbo群のINV-PFSの統計学的有意差が達成された場合にそのOSを評価し、統計学的有意差が達成された場合にatezo＋pbo群 vs. pbo＋pbo群のOSを評価し、さらにその統計学的有意差が達成された場合に副次評価項目であるtira＋atezo群 vs. atezo＋pbo群のOSが評価された。

図1　SKYSCRAPER-07: a global, phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study（発表者の許可を得て掲載）

Tiragolumabの上乗せ効果は認められなかったがAtezolizumab単剤の有効性が示唆された

　計760例がtira＋atezo群：atezo＋pbo群：pbo＋pbo群の3群に1：1：1に割り付けられた。年齢、性別、人種、ECOG PSは各群間でバランスがとれていた。PD-L1：TAP≧10%の割合は、tira＋atezo群/atezo＋pbo群/pbo＋pbo群でそれぞれ36.6%/36.0%/36.0%であった（表1）。
　Tira＋atezo群 vs. pbo＋pbo群の比較において、tira＋atezo併用療法の有効性は示されなかった。INV-PFS中央値はそれぞれ20.8カ月（95% CI: 13.9-28.8カ月）vs. 16.6カ月（95% CI: 11.2-19.4カ月）であり、両群間に有意差を認めなかった（HR＝0.82［95% CI: 0.65-1.03］、p＝0.0947）。そのため、以降は探索的統計解析による評価が行われた。OS中央値は、それぞれ38.6カ月（95% CI: 28.8カ月-NE）vs. 36.4カ月（95% CI: 25.8カ月-NE）であり、両群間に有意差を認めなかった（HR＝0.91［95% CI: 0.70-1.18］、p＝0.4772）（図2）。
　Atezo＋pbo群 vs. pbo＋pbo群の比較において、atezo単剤療法の有効性が示唆された。INV-PFS中央値はそれぞれ29.1カ月（95% CI: 19.0-36.3カ月）vs. 16.6カ月（95% CI: 11.2-19.4カ月）であり、両群間に有意差を認めた（HR＝0.74［95% CI: 0.58-0.93］、p＝0.0113）。OS中央値は、それぞれNE vs. 36.4カ月（95% CI: 25.8カ月-NE）であり、両群間に有意差を認めた（HR＝0.69［95% CI: 0.52-0.91］、p＝0.0085）（図3）。
　Tira＋atezo群 vs. atezo＋pbo群の比較において、tiraの上乗せ効果は示されずOSはむしろ悪化を示唆した。INV-PFS中央値はそれぞれ20.8カ月（95% CI: 13.9-28.8カ月）vs. 29.1カ月（95% CI: 19.0-36.3カ月）であり、両群間に有意差を認めなかった（HR＝1.13［95% CI: 0.89-1.44］、p＝0.3223）。OS中央値は、それぞれ38.6カ月（95% CI: 28.8カ月-NE）vs. NEであり、両群間に有意差を認めた（HR＝1.36［95% CI: 1.03-1.80］、p＝0.0314）（図4）。
　Tira＋atezo併用療法とatezo単剤療法の忍容性は、併用療法においてやや毒性が増すものの概ね良好であった。Grade 3-4の治療関連有害事象の発現率はtira＋atezo群/atezo＋pbo群/pbo＋pbo群でそれぞれ16.1%/9.6%/9.6%であった。有害事象による治療中止割合は、それぞれ9.1%/6.8%/4.0%であった。治療関連死割合は、それぞれ1.2%/0.8%/1.6%であった（表2）。
　免疫関連有害事象については、grade 3以上の重篤な有害事象の発生割合は概ね5%未満であり、主なイベントは甲状腺機能低下症、肝炎、皮疹および肺炎などであった。Tira＋atezo vs. atezo＋pboにおいて、甲状腺機能低下症（26.4% vs. 32.4%）、肝炎（16.1% vs. 15.6%）、皮疹（25.6% vs. 10.0%）、肺臓炎（11.0% vs. 10.4%）が代表的であったが、いずれも管理可能であり、grade 3-4の発生率は両群でほぼ同等（4.7% vs. 5.2%）であった。これらの有害事象は既知の免疫チェックポイント阻害薬関連毒性の範囲内であり、tiraを追加することによる新たな安全性の懸念は認められなかった（表3）。

表1　Baseline characteristics（発表者の許可を得て掲載）

図2　INV-PFS and OS in the tira + atezo vs pbo + pbo arms（発表者の許可を得て掲載）

図3　INV-PFS and OS in the atezo + pbo vs pbo + pbo arms（発表者の許可を得て掲載）

図4　INV-PFS and OS in the tira + atezo vs atezo + pbo arms（発表者の許可を得て掲載）

表2　Safety summary（発表者の許可を得て掲載）

表3　Most common AESIs (≥5%) in the safety-evaluable set（発表者の許可を得て掲載）

結論

　局所進行ESCCにおいて、dCRT後のtira＋atezo療法はPFSおよびOSを改善しなかった。一方で、探索的統計解析ではあるがatezo単剤療法はdCRT後の治療として初めてPFSおよびOSを改善した。

（レポート：国立がん研究センター中央病院 消化管内科　亀石 眞）