DabrafenibはBRAF V600E遺伝子変異を標的とした分子標的薬であり、BRAF V600E遺伝子変異陽性の悪性黒色腫において、それまでの標準治療であったDacarbazineに比べて有意に生存期間の延長を示した³⁾。さらにDabrafenibとMEK阻害剤であるTrametinibとの併用療法の有効性が示され、悪性黒色腫の標準治療の一つとなった⁴⁾。BRAF V600E遺伝子変異陽性であれば、他癌種においてもDabrafenibとTrametinibの併用療法の有効性が期待され、実際に未分化甲状腺癌、および非小細胞肺癌では有効性が示されている。胆道癌におけるBRAF V600E遺伝子変異陽性率は5～7%と報告され^1,2)、少ないながらも存在し、治療選択肢が少なく予後不良である胆道癌においても、BRAF V600E遺伝子変異は治療標的として期待されている。ROAR basket trialはBRAF V600E遺伝子変異陽性固形癌に対するDabrafenibとTrametinib併用療法の第II相試験であり、今回は胆道癌コホートの結果が報告された。

本試験の主な適格規準は、1）18歳以上、2）切除不能または術後再発、3）BRAF V600E遺伝子変異陽性、4）ECOG PS 0-2、5）Gemcitabineに不応であることであった。対象患者は、Dabrafenib 150mg 1日2回とTrametinib 2mg 1日1回の経口投与を受け、忍容できない毒性発現、または不応となるまで同治療を継続した。主要評価項目は、担当医判断による奏効割合であり、副次評価項目は、無増悪生存期間、病勢制御割合、全生存期間、バイオマーカーとの関連、安全性であった。

557人にBRAF V600E遺伝子変異の検索がなされ、49人が陽性、うち35人が登録された。さらにBRAF V600E遺伝子変異の中央判定が行われ、最終的に32人が陽性と確認された。登録患者の背景は、年齢中央値が57歳であり、28名（80%）に2レジメン以上の治療歴があった。画像評価が可能であった33名のうち14名（42％、担当医判断）に奏効を認め（図1）、中央判定でも36%の奏効が確認された。また、奏効例のうち7名（50%）は6ヵ月超の奏効期間が認められた。無増悪生存期間中央値は9.2ヵ月（95%信頼区間：5.4-10.1）であり、生存期間中央値は11.7ヵ月（95%信頼区間：7.5-17.7）であった。主な有害事象は発熱40%、皮疹29%、吐き気23%、下痢23％、疲労23%であり、Grade 3/4の有害事象は20人（57%）に認めた。バイオマーカー研究では、MAPK pathwayの遺伝子（BRAF、HRAS、KRAS、MAP3K8、NRAS、RAF1、NF1）が高発現している患者ほど、奏効が得られない傾向が認められた（negative predictive marker）。

発表者の許可を得て掲載（approved by Zev A. Wainberg）

BRAF V600E遺伝子変異陽性胆道癌に対して、Dabrafenib＋Trametinib併用療法は忍容可能な毒性と有望な治療効果が認められた。この結果から、胆道癌において、BRAF V600Eは検索すべき遺伝子変異であると言える。

（レポート：神奈川県立がんセンター 消化器内科　小林 智）