HER2陽性食道胃接合部腺癌に対するICIを用いた新規治療開発

　免疫チェックポイント阻害剤の登場以降、HER2陰性の治癒切除不能な進行・再発胃癌に対しては、2017年9月に3次治療以降でNivolumab単独療法¹⁾が、2021年11月には従来の化学療法とNivolumabの併用療法²⁾が、それぞれ承認を獲得してきた。HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発胃癌においてもHER2陰性症例と同様に、化学療法に抗HER2抗体薬であるTrastuzumabを併用する従来の治療に、ICI併用の有効性と安全性についてさまざまな試験で検証されてきた。
　KEYNOTE-811試験³⁾では、combined positive score（CPS）≧1のHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発胃癌および食道胃接合部腺癌の一次治療に、従来の5-FU＋白金製剤＋Trastuzumabに、抗PD-1抗体薬であるPembrolizumabを併用することで統計学的に有意に全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を延長させることが証明され、本邦では2025年に承認を獲得した。また周術期においては、HER2陰性症例を対象とした治療開発が進んでいる。胃癌・食道胃接合部腺癌に対し欧米で用いられている術前FLOT（5-FU＋Oxaliplatin＋Docetaxel）療法に、抗PD-L1抗体であるDurvalumabを上乗せすることで、EFSを有意に改善することがMATTERHORN試験⁴⁾で証明され、本邦の胃癌・食道胃接合部腺癌の周術期療法に大きな影響を与えうる結果であった。
　上記はいずれも対象に含有しているものの、食道胃接合部腺癌に限った治療開発ではない。今回、HER2陽性の切除可能な局所進行食道胃接合部腺癌を対象とした新規周術期治療として、従来のFLOT療法にPembrolizumabおよびTrastuzumabを併用する意義を検討する第II相試験であるPHERFLOT/IKF-053試験⁵⁾を紹介する。

PHERFLOT/IKF-053の試験デザイン

　本試験はドイツ癌学会医学腫瘍学協会（Association of Medical Oncology of the German Cancer Society: AIO）の第II相試験として実施された。対象は、局所進行食道胃接合部腺癌で、病期はclinical T2-4、Nx、M0とされた。HER2発現については、IHC 3+、もしくは、IHC 2+かつISH+をHER2陽性と定義した。免疫療法の前治療歴があること、免疫不全状態であること、LVEF＜55%であることが除外基準として設定された。術前治療はFLOT療法（5-FU：2,600mg/m²、IV、day1・Oxaliplatin：85mg/m²、IV、day1・Docetaxel：50mg/m²、IV、day1）を2週間隔で4サイクル、Pembrolizumab（200mg/body、day1）およびTrastuzumab（初回：8mg/kg・2回目以降：6mg/kg、day1）はそれぞれ3週間隔で3サイクル実施した。術前治療薬最終投与から4週以上の間隔を空けたのち手術が実施され、術後は術前と同じくFLOT療法を4サイクル、PembrolizumabおよびTrastuzumabを3サイクル投与し、その後はPembrolizumabとTrastuzumabを11サイクル投与するデザインであった（図1）。
　主要評価項目は病理学的完全奏効（pCR）割合ならびに2年時点の無病生存（DFS）割合、副次評価項目として実現可能性割合（重篤な有害事象なく、また病勢進行以外の理由でFLOT＋Pembrolizumab＋Trastuzumabの術後最終投与前に治療を中止しなかった患者の割合）、R0切除割合、全奏効割合（ORR）、全生存期間（OS）、そして安全性が設定された。さらに探索的評価項目として、分子学的サブグループ（CPS 0 vs. 1-9 vs. ≧10、HER2 IHC 3+ vs. IHC 2+/ISH+、dMMRおよびMSI-H）における有効性が設定されている。
　なお、主要評価項目のひとつである2年DFS割合や、副次評価項目については、追跡期間中央値が十分でなく、今回のESMO 2025では報告されていない。

図1　Trial overview（発表者の許可を得て掲載）

HER2陽性切除可能局所進行食道胃接合部腺癌において、周術期FLOT＋Pembrolizumab＋Trastuzumab併用療法は実現可能性のある治療法であった

　31例の患者が試験に登録された。年齢中央値は65歳（33～76歳）、男性は25例（80.6%）、ECOG PSは0が20例（64.5%）、1が11例（35.5%）であった。HER2のステータスについてはIHC 3+が25例（80.6%）、IHC 2+かつISH+が6例（19.4%）であった。病理学的組織型は腸型腺癌が16例（51.6%）で最多であった。病期については、T因子はT3が20例（64.5%）で、N因子はN1が18例（58.1%）でそれぞれ最多であった。それぞれの症例のCPSは、0が6例（19.4%）、1-9が10例（32.3%）、≧10が11例（35.5%）であった（図2）。
　主要評価項目であるpCR割合は、48.4%（15例）であった。R0切除は30例に実施された（図3）。PD-L1およびHER2発現の高低によるサブグループ別にみると、PD-L1ではCPS 0で33.3%、CPS 1-9で40.0%、CPS≧10で63.6%、HER2ではIHC 2+かつISH+で33.3%、IHC 3+では52.0%と、それぞれのマーカーの発現が高いほど、高いpCR割合であることが示された（図4）。
　一方、副次評価項目のひとつである治療の実現可能性については、登録された31例のうち21例（67.7%）で周術期治療を完遂できた。閾値として設定されていた66.6%を上回り、実現可能性があることが証明された（図5）。安全性については、grade 3以上の重篤な有害事象は下痢が12例（38.7%）、体重減少が5例（16.1%）、白血球減少が4例（12.9%）、好中球減少が8例（25.8%）、貧血が4例（12.9%）、敗血症はgrade 5の1例（3.2%）を含む6例（19.3%）にみられた。手術にまつわる有害事象として、再手術になった症例は8例（26.7%）、入院期間中央値は14日、術後30日間の死亡例は認めなかった（表1）。

図2　Baseline Characteristics（発表者の許可を得て掲載）

図3　Pathological response（発表者の許可を得て掲載）

図4　Pathological response: Subgroups（発表者の許可を得て掲載）

図5　Feasibility: CONSORT Diagram（発表者の許可を得て掲載）

表1　Safety（発表者の許可を得て掲載）

結果

　HER2陽性切除可能局所進行食道胃接合部腺癌において、周術期FLOT＋Pembrolizumab＋Trastuzumab併用療法は実現可能性のある治療法であることが示された。一方で安全性については、従来の周術期FLOT療法⁶⁾と比較し、再手術の割合が高い結果となった。

（レポート：国立がん研究センター中央病院 頭頸部・食道内科　森田 竜一）