CabozantinibはVEGFR、MET、AXLなどを阻害するチロシンキナーゼ阻害薬であり¹⁾、進行肝細胞癌に対する第II相試験で良好な治療効果を示した²⁾。進行肝細胞癌に対するSorafenib後の二次治療の標準治療はRegorafenibである。しかし本試験はRegorafenibの承認前に計画・開始され、Sorafenib治療後の肝細胞癌患者に対するCabozantinibの生存期間延長効果を検証した第III相試験である。

根治的治療の適応とならない進行肝細胞癌を有しSorafenibの治療歴がある患者を登録した。主な選択基準は一つ以上の前治療後に腫瘍増悪していること、全身治療の前治療は2つまでであること、Child-Pugh A等である。患者は無作為に2：1の割合でCabozantinib群（60mg 1日1回）とプラセボ群に割り付けられた。主要評価項目は全生存期間（OS）であり、有意水準は両側5%、検出力は90%であった。2回の中間解析が予定され、αエラーはLan-DeMets O'Brien-Flemingα消費関数にて調整し、クロスオーバーは許容しなかった。

2013年9月から2017年9月までの間に773人の患者が登録された。2017年6月をデータカットオフとする2回目の中間解析において、OSに関するp値が事前に定められた0.021を下回ったために試験は途中で有効中止となった。この時点でのイベント数は484であり最終解析の必要数の78%であった。

2回目の中間解析の段階で707人がCabozantinib群に470人、プラセボ群に237人が割り付けられ、無作為化された全患者が有効性の解析対象となった（ITT解析）。

患者背景はCabozantinib群/プラセボ群でそれぞれ、年齢中央値：64歳/64歳、PS 0：52%/55%、AFP 400ng/mL以上：41%/43%、HBV：38%/38%、HCV：22%/22%、肝外転移あり：79%/77%、主要血管侵襲あり：27%/34%、全身療法の前治療歴2種類：28%/26%、放射線以外の局所療法歴：44%/48%であった。

　主要評価項目であるOSの中央値はCabozantinib群で10.2ヵ月、プラセボ群で8.0ヵ月、ハザード比（HR）は0.76で95%信頼区間（CI）0.63-0.92、p＝0.0049であり、2回目の中間解析に対して事前に定められた基準である0.021を下回った（図1）。

発表者の許可を得て掲載（approved by Ghassan K. Abou-Alfa）

無増悪生存期間（PFS）はCabozantinib群で5.2ヵ月、プラセボ群で1.9ヵ月、HRは0.44（95% CI: 0.36-0.52）、p＜0.0001であった（図2）。

発表者の許可を得て掲載（approved by Ghassan K. Abou-Alfa）

奏効割合はCabozantinib群で4%、プラセボ群で0.4%、腫瘍安定（SD）はCabozantinib群で60%、プラセボ群で33%であった（RECIST ver1.1）。

サブグループ解析ではOSに関してアジア地域で登録された患者や、遠隔転移/主要脈管侵襲のない患者においてハザード比が１に近い結果であったが、PFSに関してはどちらもCabozantinib群で良好であった。HBVを有する患者においてはOS、PFSともにCabozantinib群で特に良好であった。

Cabozantinib群の治療期間の中央値は3.8ヵ月であり、PFSの中央値5.2ヵ月に比べて短い傾向があった。Cabozantinib投与量の中央値は35.8mg/日であり、減量を要したのは62%、有害事象中止となったのは16%であった。

Grade 3/4の有害事象を全体でみるとCabozantinib群で68%、プラセボ群で36%であった。Cabozantinib群のgrade 3/4の有害事象は、手足症候群が17%、高血圧が16%、AST上昇が12%、倦怠感が10%、下痢が10%などであった。治療関連死はCabozantinib群で6例（1.3%）、プラセボ群で1例（0.4%）であった。

Sorafenib治療後に増悪した肝細胞癌に対してCabozantinibはOSを有意に延長した。CabozantinibはSorafenib不応後の進行肝細胞癌に対する新しい治療オプションである。

（レポート：国立がん研究センター東病院 肝胆膵内科 医員　高橋 秀明）