CatumaxomabはIgG型のマウス・ラットハイブリッド抗体であり、細胞接着因子であるEpithelial cell adhesion molecule（EpCAM）とT細胞の表面抗原であるCD3の2つの抗原に対して結合可能なバイスペシフィック抗体である。CatumaxomabはT細胞リクルート抗体と呼ばれ、EpCAMを細胞表面に発現した癌細胞とT細胞を架橋し、CD3を介してT細胞を活性化させ、またFcγを介してADCCやCDCといった細胞傷害性の抗腫瘍効果を発揮する^2,3)。これまでに、無作為化比較第II/III相試験において、標準化学療法が無効となった腹膜播種を有する卵巣癌および胃癌を含めたその他の癌種のBest supportive care（BSC）症例に対してCatumaxomabの腹腔内投与は、腹水穿刺のみと比較し有意に穿刺間隔の延長や（胃癌のコホートにおいてはOSも延長）¹⁾、QOLの改善を示し⁴⁾、2009年にEU諸国において腹腔内治療薬として承認されている。しかしながら、全身化学療法との併用による抗腫瘍効果の検討はされておらず、本試験は腹膜播種を有する進行胃癌に対してFLOT療法との逐次投与の有効性を検討した無作為化比較第II相試験である。

対象は、全身化学療法や免疫療法歴を有さないECOG PS 0-1の遠隔転移が腹膜播種のみの胃/食道胃接合部腺癌患者であった。事前に審査腹腔鏡で腹膜播種が評価されGilly分類（Stage 1-4）により割付調整された。方法は、介入群はCatumaxomabの腹腔内への反復増量投与［10μg（day 0）、20μg（day 3）、50μg（day 7）、150μg（day 10）］を行った後、7日間の間隔をあけてFLOT療法［Fluorouracil c.i. 2,600mg/m²/24h（day 1）、Leucovorin 200mg/m²（day 1）、Oxaliplatin 85mg/m²（day 1）、Docetaxel 50mg/m²（day 1）、2週毎、計6コース］を逐次的に行った。対照群はFLOT療法のみを行った。プロトコール治療後に再度審査腹腔鏡（2nd look）を行い、腹膜播種の腹腔鏡的完全寛解（mCR：洗浄細胞診は行わず腹腔鏡の所見で判断）の有無を評価した。また、原発巣を含めたすべての病変がCRであった場合は胃切除や腹膜切除を行うことを許容した（図1）。

発表者の許可を得て掲載（approved by Florian Lordick）

主要評価項目は、腹膜播種のmCR割合であり、副次評価項目は、安全性、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）であった。本試験は無作為化比較第II相試験であったが、統計学的デザインは単群第II相試験で用いられるSimon's two-stage designが用いられ、mCR割合の閾値を5%、期待値を20%として、片側α＝0.1、β＝0.8で計画され、必要症例数はCatumaxomab＋FLOT群が21例、2群で計42例に設定された。PFSやOSの2群間の比較は、そもそも試験デザインの問題から症例数が少なく検出力不足が懸念されたが、さらに2014年のCatumaxomabの製造販売中止に伴い薬剤調達が不可能となったため、Catumaxomab＋FLOT群に15例が登録された時点で試験中止となった。

ドイツAIOグループの11施設から31例が登録され、Catumaxomab＋FLOT群に15例、FLOT群に16例が無作為化された。患者背景のうち、年齢中央値はCatumaxomab＋FLOT群56歳、FLOT群52歳、ECOG PS 0はそれぞれ50%、50%であり、TNM分類やGilly分類にも隔たりはなかったが、原発部位（胃/食道胃接合部）に関しては胃原発が93%、69%とCatumaxomab＋FLOT群に多くみられた。

Catumaxomab＋FLOT群15例のうち、Catumaxomab投与（計4回）を12例が完遂し、FLOT療法（計6コース）を全例が完遂した。FLOT群は15例のうち、11例が計6コースを完遂した。

主要評価項目のmCR割合は、Catumaxomab＋FLOT群は27%（4/15例）と事前の期待値は達成したものの、一方のFLOT群は19%（3/16例）であり、有意差は認めなかった（p＝0.69）。RECIST基準の奏効率についてはCatumaxomab＋FLOT群、FLOT群ともに46%であった（表1）。

発表者の許可を得て掲載（approved by Florian Lordick）

PFSの中央値は、Catumaxomab＋FLOT群6.7ヵ月、FLOT群5.4ヵ月、ハザード比は0.85（95% CI: 0.35-2.05）であり、統計学的に優越性が示されなかった（p＝0.71）。同様にOSの中央値も、Catumaxomab＋FLOT群13.2ヵ月、FLOT群13.0ヵ月、ハザード比は0.98（95% CI: 0.45-2.13）であり、統計学的に優越性は示されなかった（p＝0.97）（図2）。

発表者の許可を得て掲載（approved by Florian Lordick）

Catumaxomab＋FLOT群におけるgrade 3以上の主な有害事象のうち、Catumaxomabに関連したものは、悪心15%、発熱23%、腹痛31%、肝酵素上昇（γGTP上昇31%、ビリルビン上昇23%）であった。その他の有害事象に関してはFLOT群と同等のプロファイルであった。

腹膜播種を有する進行胃癌に対してCatumaxomab、FLOT療法の逐次投与は忍容可能であり、腹膜播種のコントロールに有効である可能性が示唆されたが有意ではなく、生存への寄与も示されなかった。

（レポート：筑波大学附属病院 消化器内科 病院講師　山本 祥之）