大腸癌
切除不能進行・再発大腸癌に対するFTD/TPI＋BEV vs. FTD/TPIの無作為化比較第III相試験：SUNLIGHT試験
Trifluridine/tipiracil plus bevacizumab for third-line treatment of refractory metastatic colorectal cancer: The phase 3 randomized SUNLIGHT study
Josep Tabernero, et al.
Expert’s view
FTD/TPI＋BEV療法は、大腸癌治療ガイドライン2022年版に後方治療の選択肢として既に掲載されている（推奨度2・エビデンスレベルB）が、現時点でどれくらいの医師が第一選択としているだろうか。今回、海外で行われたFTD/TPI＋BEVの有効性が第III相試験の結果として確認された。本試験は、VEGF系阻害薬使用歴のない患者も含まれていた（24%）が、BEV使用例のあるサブグループでもOSハザード比の点推定値は0.72である。対照であるFTD/TPI群のOS中央値も7.5ヵ月と良好な中で、BEVによる十分な上乗せが示された。以上を鑑みると、日本不参加であったが、本SUNLIGHT試験の結果は本邦の実地診療に外挿できると考える。
FTD/TPI＋BEV療法の安全性についても、大きな懸念は示されなかった。通常のFTD/TPI＋BEV療法ではgrade 3以上の好中球減少の頻度が高い（46.9～72%）ことから、5投9休法（Bi-weeklyレジメン）も試みられている。ただし、SUNLIGHT試験は、あくまで従来投与法での有効性の確認であり、Bi-weeklyレジメンの有効性は現在JCOGで実施中の第III相試験（ROBiTS試験）に委ねられている。
私見だが、本試験の結果を受け、FTD/TPI＋BEVは本邦の治療ガイドラインにおいて、推奨度1に格上げされるだろう。もちろん、ガイドラインの変更を待たずとも、明日からFTD/TPI＋BEV療法を選択することもできる。後方治療のレジメン選択は、先のESMOで発表されたFruquintinibに加えて、今後Lenvatinib＋Pembrolizumabの第III相試験や抗EGFR抗体薬リチャレンジの比較試験の結果も影響を受ける。俄然、後方治療の話題が充実してきた。
（コメント・監修：愛知県がんセンター 薬物療法部 医長 谷口 浩也）
FTD/TPI＋BEVの有効性および安全性結果が第III相試験として初めて報告された
切除不能進行・再発大腸癌（mCRC）の後方ラインにおいてTrifluridine/Tipiracil塩酸塩（FTD/TPI）は、プラセボと比較した第III相試験（RECOURSE試験）の結果1)、有意な生存延長が示され標準治療となっている。一方、FTD/TPI＋Bevacizumab（BEV）は単群による第II相試験のほか2,3)、無作為化比較第II相試験（Danish study）4)の結果、全生存期間（OS）中央値（FTD/TPI＋BEV群9.4ヵ月vs. FTD/TPI群6.7ヵ月）、無増悪生存期間（PFS）中央値（4.6ヵ月vs. 2.6ヵ月）が示され、FTD/TPI単剤と比べて高い有効性が示唆された。この結果を検証することを目的にFTD/TPI＋BEV vs. FTD/TPIの無作為化比較第III相試験（SUNLIGHT試験）が行われた。
FTD/TPIの投与法は28日間隔で計画された
主な選択基準は2レジメン以上の治療歴を有する、ECOG PS 0-1のmCRCであり、層別因子は地域、遠隔転移診断からの期間、RAS遺伝子変異の有無であった。患者は2群（FTD/TPI＋BEV群、FTD/TPI群）に1：1で無作為に割り付けられた。FTD/TPIは35 mg/m2/回、1日2回、day 1-5、day 8-12、28日間隔とし、BEVは5 mg/kg、day 1、day 15とした。主要評価項目はOSであった。副次評価項目はPFS、客観的奏効割合（ORR）、病勢制御割合（DCR）、安全性およびQOL（time to deterioration）であった。統計設定において、検出力は90%とし、OSにおけるHR期待値は0.70とした（図1）。
発表者の許可を得て掲載（approved by Josep Tabernero）
FTD/TPI＋BEVの有効性および安全性が示された
2020年11月から2022年2月までの期間において492例が登録され、両群それぞれ246例が割り付けられた。患者背景（FTD/TPI＋BEV群vs. FTD/TPI群）に偏りはなく、左側結腸75% vs. 69%、VEGF系阻害薬治療歴あり76% vs. 76%、RAS変異型70% vs. 69%であった（表1）。
主要評価項目であるOS中央値は、FTD/TPI＋BEV群10.8ヵ月vs. FTD/TPI群7.5ヵ月（HR＝0.61、95% CI: 0.49-0.77、p＜0.001）とFTD/TPI＋BEV群で有意な延長を認めた（図2）。PFS中央値は5.6ヵ月vs. 2.4ヵ月（HR＝0.44、95% CI: 0.36-0.54、p＜0.001）であった。OS、PFSともサブグループ解析では明らかな交互作用は認めなかった。ORRは6.3% vs. 0.9%（p＝0.004）、DCRは76.6% vs. 47.0%（p＜0.001）とFTD/TPI＋BEV群が有意に優れていた。また、QOLに関して、global health statusが低下までの期間は8.5ヵ月vs. 4.7ヵ月（p＜0.001）、ECOG PS 2に悪化するまでの期間は9.3ヵ月vs. 6.3ヵ月（HR＝0.54、95% CI: 0.43-0.67、p＜0.001）とFTD/TPI＋BEV群が有意に優れる結果であった。
安全性に関して、grade 3以上の有害事象発現割合はFTD/TPI＋BEV群72% vs. FTD/TPI群70%と同程度であった。減量割合は16% vs. 12%、投与延期割合は70% vs. 53%であった。FTD/TPI＋BEV群で目立った副作用は高血圧（全grade 10% vs. 2%）、嘔気（全grade 37% vs. 27%）、好中球減少（全grade 42% vs. 51%、grade 3/4 43% vs. 32%）であったが、発熱性好中球減少症はFTD/TPI＋BEV群で1例、FTD/TPI群で 6例であった（表2）。
発表者の許可を得て掲載（approved by Josep Tabernero）
発表者の許可を得て掲載（approved by Josep Tabernero）
発表者の許可を得て掲載（approved by Josep Tabernero）
結論
FTD/TPI＋BEVのOS中央値は10.8ヵ月が示され、FTD/TPIと比較して統計学的に有意な生存延長（3.3ヵ月）を認め、死亡リスクは39%低下した。その他、PFS、QOL、ORR、DCRのいずれにおいてもFTD/TPI＋BEVが優れる結果であり、FTD/TPI＋BEVによる有害事象は管理可能であった。FTD/TPI＋BEVは、mCRCの後方ライン治療において、有効かつ忍容性のある新しい標準治療であることが示された。
（レポート：愛知県がんセンター 薬物療法部 児玉 紘幸）
References
- 1) Mayer RJ, et al.: N Engl J Med. 372(20): 1909-1919, 2015 [PubMed]
- 2) Kuboki Y, et al.: Lancet Oncol. 18(9): 1172-1181, 2017 [PubMed]
- 3) Yoshida Y, et al.: Int J Clin Oncol. 26(1): 111-117, 2021 [PubMed]
- 4) Pfeiffer P, et al.: Lancet Oncol. 21(3): 412-420, 2020 [PubMed]
関連サイト
- ・SUNLIGHT試験 [ClinicalTrials.gov]
- ・RECOURSE試験 [ClinicalTrials.gov] [学会レポート]
- ・ROBiTS試験 [JCOG]
- ・Fruquintinib [論文紹介]
谷口 浩也先生
愛知県がんセンター 薬物療法部 医長